Adaptação da aclamada peça homônima do circuito off-Broadway, o filme conta a história de uma cantora de rock e sua busca pelo estrelato e pelo amor. Hedwig (interpretado pelo diretor John Cameron Mitchell) nasceu homem e se chamava Hansel, cresceu com sua mãe na Alemanha Oriental e passou a maior parte da infância ouvindo a rádio das Forças Armadas americanas. Já na juventude, Hansel conhece Luther, um doce recruta americano, que se declara apaixonado e o pede em casamento, prometendo levá-lo para os EUA. Para poder se casar, ele se submete a uma cirurgia para mudança de sexo e se transforma em Hedwig. Alguns anos depois, abandonada por Luther, que a trocou por um garoto, ela decide dedicar-se à paixão de sua vida: o rock. Junto com alguns amigos do Leste Europeu, ela monta uma banda underground, que se apresenta numa cadeia de restaurantes de frutos do mar. Por meio de lamentações, monólogos e canções, Hedwig conta a turbulenta história de sua vida a clientes perplexos com o que ouvem.