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As raízes da resistência da tuberculose a medicamentos

Cepas de tuberculose evolvem acumulando mutações 

Africa Studio/Shutterstock
Rotinas de tratamento contra a tuberculose se tornam cada vez menos eficientes à medida que a resistência aos antibióticos aumenta.

 

 
Por Ed Yong e revista Nature

 Nunca é um bom momento para contrair tuberculose, mas nos últimos anos a perspectiva se agravou.

Cepas resistentes de tuberculose estão em ascensão, limitando as opções de tratamento apesar de décadas de pesquisas de antibióticos. Em 2010, pelo menos 650 mil casos da doença mostraram-se resistentes aos dois antibióticos mais eficientes; e, em 2012, cepas de Mycobacterium tuberculosis (a bactéria causadora da doença) totalmente resistentes e de fato intratáveis foram detectadas na Índia.

Recentemente, após sequenciarem os genomas completos de centenas de amostras, duas equipes de cientistas publicaram extensos catálogos das mutações que conferem resistência à M. tuberculosis. Seus estudos, publicados na revista Nature Genetics, alargaram significativamente a nossa compreensão de como esse inimigo de tanto tempo escapa dos nossos medicamentos mais potentes. (A Scientific American faz parte do Nature Publishing Group).

“O maior ‘gargalo’ para tratar a tuberculose resistente a remédios é a diferença de tempo entre suspeitá-la e confirmá-la”, diz a epidemióloga Megan Murray da Harvard School of Public Health em Boston, no estado de Massachusetts, que coliderou um dos estudos. Com uma lista mais completa das mutações de resistência, os médicos podem prescrever rapidamente tratamentos mais apropriados em vez de dar aos pacientes medicamentos que não ajudarão.

Mapa da resistência

A equipe de Murray sequenciou 123 cepas de uma coleção mundial e mapeou as sequências em uma árvore evolutiva. Em seguida, os cientistas procuraram mutações ligadas de forma independente à resistência em diferentes ramificações da árvore. Eles identificaram todas as partes do genoma de M. tuberculosis que já foram ligadas à resistência, além de outras 39 mutações novas.

A segunda equipe, liderada por Lijun Bi do Instituto de Biofísica em Beijing, que faz parte da Academia de Ciências chinesa, sequenciou 161 amostras de pacientes locais e as analisou por meio de um método similar. Os pesquisadores identificaram 84 genes e 32 outras regiões fortemente associados à resistência a medicamentos.

As duas listas têm poucas sobreposições, provavelmente porque as equipes empregaram métodos ligeiramente diferentes e estudaram cepas que desenvolveram resistência a partir de diferentes pontos de partida genéticos. “No entanto, a mensagem geral é semelhante”, diz Murray. “Há muito mais genes implicados no desenvolvimento da resistência que pensávamos e no fundo não sabemos o que eles fazem. Existem muitas maneiras de um organismo se tornar resistente”.

No conceito clássico de resistência, a M. tuberculosis adota mutações em enzimas que ativam os medicamentos ou que são alvos delas. “Estamos presos nesse molde há tempo demais”, diz Robin Warren, especialista em tuberculose da Universidade de Stellenbosch, na África do Sul, e coautor da dissertação de Murray. “Esses novos estudos mostram que há uma complexidade muito maior na resistência do que imaginamos”.

Barreiras de drogas

Muitas das regiões de resistência identificadas nos dois estudos afetam a parede celular cerácea que envolve as células de M. tuberculosis. Algumas mudam sua estrutura ou alteram sua permeabilidade. Outras influenciam a produção de bombas moleculares que expulsam os medicamentos que penetram nas células. Outras ainda aumentam a taxa de mutação da M. tuberculosis, permitindo-lhe adotar mutações benéficas mais rapidamente.

As equipes também identificaram mutações que podem influenciar outros genes de resistência, quer aumentando a sua atividade ou compensando os seus efeitos prejudiciais, permitindo que as bactérias os carreguem sem serem dominados por cepas sensíveis.

No entanto, muitas das regiões identificadas pelas equipes têm papéis obscuros. “Para cerca da metade dos genes em nossa lista temos um nome, mas não sabemos o que fazem”, admite Murray. Sua lista inclui, por exemplo, 16 genes da família PE/PPE, que são exclusivos da M. tuberculosis e seus parentes, e cujas funções são em grande parte desconhecidas.

William Jacobs, Jr., especialista em tuberculose no Albert Einstein College of Medicine em Nova York, diz que as equipes agora precisam validar suas listas. “Você tem de ser capaz de ‘mover’ a mutação e mostrar que ela causa o que você acredita que ela causa”, diz ele.

O grupo de Murray deu o primeiro passo ao introduzir uma mutação no gene ponA1 em M. tuberculosis e mostrar que os microrganismos passaram a resistir ao dobro da dosagem de rifampicina. “Isso terá de acontecer em uma escala muito mais ampla para todos esses genes”, afirma ela.

 sses estudos mais recentes mostram que a M. tuberculosis desenvolve resistência através de várias etapas graduais com efeitos sutis. “É provável que sejam necessários vários desses passos menores para atingir um alto nível de resistência”, observa Murray.

David Alland, da Rutgers University, apóia esse ponto de vista com um terceiro estudo, também publicado na Nature Genetics. Sua equipe sequenciou 63 amostras clínicas de M. tuberculosis que tinham sido expostas ao etambutol, um medicamento da linha de frente. Eles encontraram mutações em pelo menos quatro genes que interagiam para melhorar a capacidade da bactéria de resistir à substância ativa, permitindo que algumas cepas resistissem a doses 16 vezes mais elevadas que outras.

Compreender esses caminhos passo a passo poderia ajudar os médicos a monitorar cepas que estão prestes a desenvolver resistência de alto nível, ou desenvolver medicamentos que interferem com essa evolução antes que ela realmente comece.

 “Isso não passa de um sonho, realmente, uma vez que nesse momento não estamos desenvolvendo medicamentos contra a tuberculose para alvos específicos. Trata-se mais de acertar ou errar”, diz Helen Cox, epidemióloga na organização não-governamental Médicos Sem Fronteiras (Médecins sans Frontières), com sede em Genebra, na Suíça. Mas acrescenta: “A grande mensagem é que a resistência a medicamentos é muito mais complexa que a simples compreensão da dicotomia ‘resistente versus susceptível’”.

 Este artigo foi reproduzido com permissão da revista Nature. O artigo foi publicado originalmente no dia 1 de setembro de 2013.

sciam12set2013