Sciam


Clique e assine Sciam
Notícias

Significado dos resultados ENCODE gera polêmica

O herdeiro do projeto genoma humano gera controvérsia ao definir funcionalidade genética

iStock/ThinkStock
 

Por Francie Diep

Doze anos após a conclusão do Projeto Genoma Humano, seu sucessor causou um grande impacto com um grande número: cerca de 80% do genoma humano é “funcional”, declararam os pesquisadores que chefiam a Enciclopédia de Elementos do DNA (ENCODE, em inglês). Essa declaração atraiu críticas imediatas de biólogos, e muitos disseram que é evolutivamente impossível que tanto genoma realmente funcione para a saúde humana.

Sete meses depois, a controvérsia continua. Vários periódicos e incontáveis blogs publicaram textos de opinião sobre isso. A Current Biology publicou seu segundo ensaio sobre o assunto em 8 de abril. E no final de fevereiro, o periódico Genome Biology and Evolution publicou um ataque incomumente severo que atraiu atenção com algumas ferroadas comparando o ENCODE ao Apple Maps, que teve um lançamento conturbado com o iPhone 5. Como é possível que o significado de uma palavra – “função” – seja tão divisivo? 

Financiado pelo Instituto de Pesquisa do Genoma Humano dos Institutos Nacionais da Saúde, o ENCODE foi projetado para examinar os dados gerados pelo Projeto Genoma Humano. O projeto original  determinou a sequência de bases químicas – adenina, citosina, timina e guanina (A, C, T e G) – que constitui o DNA humano.

Alguns agrupamentos de bases compõem um código para produzir proteínas específicas, que fazem grande parte do trabalho celular, mas cientistas não sabem o que a maioria das sequências de bases faz.

Os 98%

O ENCODE testou quase todas as partes do genoma, particularmente os 98% que não estão envolvidos na codificação de proteínas, procurando pistas sobre os papéis que eles desempenham no corpo. Esse passo foi importante porque cientistas tinham certeza de que algumas porções desses 98% serviam como reguladores, dizendo aos produtores de proteínas quando, onde e quanto produzí-las.

A atividade de regulação é fundamental para o comportamento celular normal, mas cientistas só compreendiam alguns exemplos específicos. Eles não sabiam se havia mais reguladores do que já haviam encontrado ou, se existiam, como funcionavam. Essas regiões reguladoras podem ajudar a explicar a base de muitas doenças que parecem ser transmitidas geneticamente, mas que escapam de relações diretas com certos genes codificadores de proteínas.

Em setembro de 2012, líderes do ENCODE encerraram formalmente a principal fase de pesquisa do projeto. Publicaram dúzias de artigos revisados por pares, incluindo o importante artigo da Nature declarando que 80% do genoma é funcional. Ao mesmo tempo, eles publicaram uma base de dados que anotava a maior parte do genoma que não codificava proteínas com notas sobre sua química. As notas essencialmente diziam coisas como: “Esta parte liga uma proteína”; “Esta parte é frequentemente marcada com grupos metil”; e “Esta parte normalmente fica escondida, envolvendo uma proteína chamada de histona”. (Scientific American é parte do Nature Publishing Group). 

Grande parte da repercussão não é em resposta à base de dados de partes funcionais que o ENCODE criou. “O projeto ENCODE deu à comunidade científica uma quantidade enorme de dados úteis que estão sendo usados pelo mundo todo”, declara Chris Ponting, pesquisador de genômica da University of Oxford que discorda de algumas das conclusões sobre o DNA funcional vindas do ENCODE.

Em vez disso, a crítica mais contundente é que os principais cientistas do projeto se excederam em suas conclusões, especialmente ao divulgar a ideia de que grande parte do genoma humano é potencialmente necessária para a vida humana. De acordo com críticos, essas determinações não são apoiadas pela ciência produzida pelo ENCODE, e oferecem ao público uma ideia imprecisa de como a genética e a evolução funcionam.

O problema vem do fato de o ENCODE ter procurado partes quimicamente ativas do DNA e chamado essas partes de ‘funcionais’. Acontece que nem toda essa atividade é necessariamente importante para a vida humana.

Cientistas do ENCODE procuraram regiões do DNA que se ligam a proteínas, por exemplo, porque essas ligações são essenciais para abrir, ler e marcar o DNA. Mas uma região também pode ligar proteínas sem afetar a saúde humana. O genoma humano é cheio de DNA obtido de vírus em nosso passado evolutivo. Sequências que não prejudicam ou ajudam seus hospedeiros ainda podem conter regiões que ligam proteínas ou fazem outras coisas sem afetar a função celular.

Revelações reguladoras

Inevitavelmente, o ENCODE acabou registrando como ativas e funcionais certas regiões que provavelmente não desempenham papel relevante. A definição que o ENCODE tem de ‘funcional’ não tem nada a ver com porquê certas regiões podem ser importantes ou o que, exatamente, as regiões estão fazendo pela saúde humana, observa John Stamatoyannopoulos, pesquisador de genômica da University of Washington em Seattle e um dos cientistas seniores do ENCODE.

Mesmo assim, ele e alguns outros biólogos acreditam que a conclusão de 80% do ENCODE poderia oferecer uma nova visão do genoma humano. De acordo com Stamatoyannopoulos, o fato de tal proporção do genoma ser bioquimicamente ativo sugere que pode haver muito mais reguladores do que se acreditava anteriormente.

Mesmo algumas sequências originalmente de vírus ou outro parasita podem ter sido cooptadas para fazer algo útil para o corpo humano. “Acho que a sofisticação dessa rede reguladora vai continuar a aumentar e expandir nossas mentes”, declara Eric Schadt, geneticista da Icahn School of Medicine at Mount Sinai [NT: Conhecida como ‘Mount Sinai School of Medicine’, até receber doação de Carl Icahn no valor de US$150 milhões], não envolvido com ENCODE. “Acredito que veremos que a maior parte do genoma pode ter um papel nisso”.

Ativo, mas não importante

Críticos enfatizam que o ENCODE não foi projetado para testar quanto do genoma que não codifica proteínas está fazendo algo importante para a saúde humana. Eles declaram que sem conduzir experimentos que mostrem exatamente como as regiões “funcionais” recém-descobertas influenciam o corpo, é irresponsável dizer que a ciência descobriu algo novo e revolucionário.

Os líderes do ENCODE pintaram um quadro do genoma humano em que a maioria das partes é eficientemente posta em uso e, de acordo com críticos, essa não é a maneira certa de ver as coisas. “É importante distinguir entre: ‘Será que o genoma humano é uma máquina perfeita? O melhor de todos os genomas possíveis? Ou ele é uma bagunça?’” declara Sean Eddy, pesquisador de genômica do Campus de Pesquisa Janelia Farm do Instituto Médico Howard Hughes, na Virginia, que ajudou a planejar o ENCODE. “O que sabemos sobre genomas os torna muito mais compatíveis com uma gloriosa bagunça”. 

Por “bagunça”, Eddy se refere a conclusões de modelos matemáticos da evolução, que sugerem que pelo menos 85 ou 90% do genoma pode não ser crítico para a saúde humana, mesmo se for quimicamente ativo.

Parte desse raciocínio é que tantas mutações aleatórias surgem no decorrer do tempo, que humanos já teriam desaparecido se a maior parte do genoma fosse crítica o suficiente para mutações terem um grande efeito sobre a saúde.

Por outro lado, Stamatoyannopoulos e Schadt observam que esses modelos, alguns dos quais se baseiam em equações simples que existem desde 1960, poderiam ter errado seus números. Isso é possível, aponta Eddy, mas cientistas deveriam desenvolver argumentos melhores contra os modelos antes de descartá-los.

Não aposte em uma resolução em breve. Afinal, discernir o que conta como DNA essencial e não-essencial para o corpo humano é difícil. Qualquer mudança no genoma, não importa o quanto seja pequena, provavelmente faria alguma diferença para o organismo como um todo – um tipo de efeito borboleta para o DNA, compara Eddy. A função jaz em um contínuo, e cientistas diferentes provavelmente vão definí-la de maneira diferente nos anos que virão.