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Cílios são associados a doenças humanas

Estruturas celulares semelhantes a minúsculos pelos podem ser agentes de muitas disfunções gênicas

 

Cortesia de StudyBlue.com
Cílios semelhantes a pelos podem estar associados a vários distúrbios genéticos.

 

 

 

 
Por Joshua A. Krisch

Cientistas acreditam que diversos distúrbios genéticos — de doença renal policística a certas formas de degeneração retinal e até alguns tipos de câncer — podem ser rastreados aos cílios, microscópicas estruturas filamentosas, parecidas com pelos eriçados, que pontilham superfícies celulares.

Em um artigo de revisão publicado em 1 de dezembro em BioScience, George B. Witman, um biólogo celular na University of Massachusetts Medical School, destacou o crescente volume de evidências de que cílios anormais ou ausentes podem provocar uma ampla gama de doenças humanas, denominadas “ciliopatias”.

“Doença renal e cegueira, múltiplos dígitos [sindactilia (ou sindatilia), união de dois ou mais dedos], extremidades ou ossos mais curtos, obesidade, tudo isso provou ser consequência de defeitos ciliares”, explica Witman.

Outros especialistas acreditam que a descoberta de característica comum a esses transtornos tão díspares pode ajudar pesquisadores a desenvolver terapias gênicas para combater essas condições.

À primeira vista, cílios parecem relativamente inócuos.

À medida que oscilam para frente e para trás fora da célula, grupos (“escovas”) coordenados de cílios móveis regulam o fluxo de fluidos nas proximidades. Mas quase todas as células humanas também têm cílios primários, ou imóveis, que funcionam mais ou menos como antenas moleculares.

Cílios primários são estruturas internamente dinâmicas, repletas de proteínas que detectam e transmitem mensagens importantes sobre o ambiente local para suas células.

“O mecanismo de sinalização está concentrado nos cílios”, esclarece Witman. “Tudo confinado nesse espaço rigidamente controlado e restrito”.

Uma comunicação celular eficaz é especialmente importante para um embriãoem desenvolvimento. Seantenas moleculares defeituosas bloqueiam ou distorcem um sinal nessas fases iniciais de vida, a má comunicação resultante pode perturbar a formação de órgãos. Por essa razão, “quando há defeitos nesses cílios, há muitas doenças congênitas”, conclui o biólogo.

A ciliopatia mais comum é a doença renal policística (PKD, na sigla em inglês), que afeta cerca de 12,5 milhões de pessoas globalmente. Quase todos os pacientes acabam sofrendo de insuficiência renal à medida que múltiplos cistos (pequenas “bolsas”) cheios de líquido entopem seus rins e impedem a purificação do sangue.

Em 2000, Witman integrou a equipe que identificou um gene responsável pelo crescimento de cílios em algas verdes e notou que ele era quase idêntico a um gene de camundongo que, quando defeituoso, causava doença renal policística.

Posteriormente, cientistas descobriram que defeitos nesse mesmo gene causam cílios malformados ou ausentes, que contribuem para a formação de perigosos cistos renais em humanos.

Ao fluir através dos canais e câmaras dos rins, a urina dobra os cílios primários, que agem como sensores de fluxo. “Quando esses cílios inexistem, o resultado é o surgimento desses esses cistos renais”, salienta Ketan Badani, diretor do Programa Abrangente de Câncer Renal no Mount Sinai Hospital,em Nova York.

Cientistas conheciam cílios primários desde o final de 1800, mas o estudo de Witman levou pesquisadores a rever as estruturas que, no passado, haviam julgado praticamente inúteis, ou como tendo um propósito desprezível.

“Subitamente surgiu essa noção de que os cílios primários eram um sistema de sinalização e que era necessário colocar receptores específicos neles para evitar uma patologia, nesse caso, a doença renal policística”, conta Peter Satir, professor de anatomia e biologia estrutural no Albert Einstein College of Medicine, tambémem Nova York, que não esteve envolvido na pesquisa. “Mas então ficou claro que essa não era a única patologia ligada a receptores em cílios primários”.

Outro grande conjunto de ciliopatias a emergir foi a ampla classe de doenças vinculadas à chamada via de sinalização Hedgehog, uma cascata de interações moleculares específicas que ocorre durante o desenvolvimento embrionário.

Pesquisadores verificaram que os receptores e outras proteínas que possibilitam essa via essencial de sinalização estão concentrados nos cílios primários; e que, quando eles não se formam adequadamente, a via Hedgehog funciona mal e as mensagens que transmite acabam distorcidas.

“Todo o sistema nervoso depende da sinalização Hedgehog”, salienta Satir. “Se ela não funcionar direito, você terá problemas como um cérebro que se desenvolve fora da cabeça e outras deformações graves”.

Mais tarde, surgiram outras ciliopatias.

Bebês que nascem com síndrome de Bardet-Biedl, por exemplo, sofrem de deficiência visual, obesidade e déficits intelectuais. Pessoas com situs inversis, uma condição em que muitos dos principais órgãos se formam na posição oposta de onde deveriam ser encontrados normalmente (basicamente trata-se de um alinhamento errado dos órgãos no corpo) — seus corações, por exemplo, muitas vezes estão no lado direito do peito — devem sua condição a cílios malformados.

Além disso, cientistas suspeitam que algumas formas de degeneração da retina, que pode causar cegueira, também resultam de genes ciliares defeituosos, porque “os fotorreceptores oculares na realidade são apenas cílios modificados”, observa Satir.

Especula-se que até alguns tipos de câncer também podem estar ligados a cílios. “Existe toda uma série de relatos de que cílios primários são perdidos em diversos tipos de câncer”, comenta Satir. “É possível que alguns deles acabem revelando ser ciliopatias”.

Pelo menos no caso da doença renal policística, Ketan Badani está otimista. Acredita que estudos mais aprofundados de cílios primários poderiam consolidar as bases para futuras terapias gênicas.

Como tratamentos convencionais para PKD raramente funcionam, atacar a doença renal em sua origem pode ser a melhor opção para futuras terapias, argumenta Badani. “Mas no momento, todas as pessoas com PKD sofrerão um comprometimento renal”, acrescenta. “Se for possível evitar uma insuficiência renal ao visar o mecanismo que causa a doença renal policística, talvez seja possível evitar a morte decorrente dela”.

George Witman também vê um futuro para terapias gênicas baseadas em cílios capazes de interromper a degeneração da retina antes que ela cause cegueira. “Creio que provavelmente poderíamos usá-la terapeuticamente, para restabelecer a função dessas células fotorreceptoras defeituosas”, conjectura ele.

Pode levar algum tempo até começarmos a ver terapias gênicas que visem cílios. Mas uma compreensão melhor da ciência básica por trás de ciliopatias poderia finalmente culminar em resultados clínicos.

“Você não declara subitamente: ‘Ei! Descobrimos como funciona’”, resume Ketan Badani, do Mount Sinai Hospital. “Ciência básica é um processo longo, que leva tempo”.

Publicada em Scientific American em 10 de dezembro de 2014.