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Eficácia de droga popular em baladas para aliviar rapidamente depressão intriga cientistas.

A Ketamina pode atuar como  antidepressivo, ao bloquear os disparos de neurônios em uma região cerebral que pode regular a depressão.

Pixabay

A Ketamina vem sendo vista como o mais grandioso acontecimento da psiquiatria nos últimos 50 anos, graças a seu efeito antidepressivo único, rápido e contínuo. Ela melhora os sintomas em 30 minutos, comparado às semanas ou até meses que os antidepressivos comuns demoram para fazerem efeito, e é efetiva mesmo para o um terço de pacientes que são classificados como resistentes ao tratamento para depressão.

Embora haja múltiplas teorias, os pesquisadores não sabem muito bem como a Ketamina combate a depressão. Agora, novos estudos descobriram um mecanismo que pode, em parte, explicar as propriedades antidepressivas da droga. Dois estudos publicados recentemente na revista Nature descrevem um padrão distinto da atividade neurológica que pode levar a depressão em uma região chamada de habênula lateral (LHb); a Ketamina, por sua vez, bloqueia a atividade em ratos propensos à depressão.

Licenciada originalmente como um anestésico em 1970, a Ketamina vem, desde então, ganhando fama como droga de festa; ela causa experiências de saéda do corpo, alucinações e outros efeitos psicóticos. Suas propriedades antidepressivas em humanos foram descobertas há quase 20 anos. A Ketamina não influi diretamente nos mesmos mensageiros químicos que os antidepressivos comuns como a serotonina. Sua atuação ocorre em associação a outra substância química, o glutamato - que normalmente não é associado ao humor, mas à plasticidade cerebral. Uma ideia proeminente explica seu efeito sobre a depressão atribuindo-o à promoção do crescimento das conexões neurais. "Nós damos um novo ângulo para as pessoas pensarem sobre como as drogas funcionam," diz a neurocientista Hailan Hu, da Universidade de Zheijang, na China, e diretora da equipe que conduziu ambos os estudos. Se ela estiver certa, seu grupo pode ter identificado múltiplas possibilidades novas para tratar o problema que a Organização Mundial de Saúde chama de "a maior causa de incapacidade no mundo".

Ambos os estudos exploram o trabalho da LHb, uma região cerebral pequena e central que age como a "gêmea má" nos sistemas de recompensa cerebrais, ao processar eventos inesperados e desagradáveis. Por exemplo, se um animal foi treinado para esperar comida quando chegar ao final de um labirinto e a recompensa não estiver lá, o LHb se ativa, sinalizando discrepâncias entre as expectativas e o resultado. Isso levou o LHb a ser apelidado de parte chave do "circuito da frustração."  Se o LHb está hiperativo, pode suprimir as recompensas de atividades normalmente prazerosas - um sintoma que é conhecido como anedonia - que leva a uma apatia de longa duração e falta de esperança. Estudos em animais sugerem que a hiperatividade do LHb contribui para a depressão, mas os detalhes ainda não são conhecidos.

O primeiro estudo, liderado pelo neurocientista Yan Yang, também da Universidade de Zheijang, descobriu um padrão diferente nos rápidos disparos dos neurônios do LHb nos ratos que mostram comportamentos depressivos. A atividade neural mais comum, quando os neurônios disparam a intervalos espaçados, não se relaciona à depressão. Não se sabe exatamente por que as explosões de disparos são importantes, mas os pesquisadores acham que elas podem aumentar a comunicação com outras regiões. "É como uma metralhadora atirando contra uma pistola com tiros únicos, então ele carrega informações de modo mais eficientes para áreas cerebrais periféricas," diz Hu. A equipe também provocou os neurônios do LHb para terem essas explosões de disparos utilizando optogenética, uma tecnologia que permite a ativação de neurônios a partir da luz. Os resultados mostraram um aumento dos comportamentos depressivos, indicando que as explosões, na verdade, causam depressão ao invés de ocorrererem paralelamente a ela.

Os cientistas esbarraram nos efeitos da Ketamina quando injetaram uma droga que bloqueia os receptores NMDA (os receptores de MMDA de glutamato, o qual, quando ativado, permite o fluxo de cálcio para dentro das células, causando assim os disparos) nos LHbs de ratos propensos à depressão, e constataram fortes efeitos antidepressivos. A Ketamina também bloqueia os receptores de NMDA, então a equipe repetiu o teste com a Ketamina, e de novo conseguiram aliviar a depressão no intervalo de uma hora. "Nós mostramos que uma infusão de Ketamina em uma região do cérebro é suficiente para causar efeitos antidepressivos rápidos," diz Hu. Estudos com amostras de tecido cerebral  mostraram que enquanto a Ketamina silencia em minutos as explosões dos neurônios, o antidepressivo padrão, a fluoxetina HCL, comumente conhecida como Prozac, não obteve tão bons resultados no mesmo período.

O segundo estudo, liderado por Yihui Cui, um neurocientista da  Zheijiang, investigou o que pode estar causando estas explosões de disparos nos casos de depressão. Os pesquisadores encontraram uma proteína, a Kir4.1, que estava presente em altos níveis em ratos depressivos. A Kir4.1 é encontrada em células chamadas astrócitos, que influenciam a atividade neuronal. A equipe mostrou que essa proteína promove explosões nos neurônios LHb. Ao aumentar os níveis da Kir4.1, aumentou-se também os comportamentos depressivos, enquanto que ao bloqueá-la o comportamento foi reduzido.

O estudo não revela como as explosões influênciam na depressão, mas os pesquisadores têm uma hipótese. O LHb se conecta com partes do sistema límbico - que processa as emoções - assim como os centros de recompensa, que avisam usando mensagens químicas associadas com o prazer e o humor, como a dopamina e a serotonina. O LHb inibe a atividade nessas regiões, então as explosões podem ser mais efetivas quando se freia o sistema que produz sinais de recompensa das atividades prazerosas. "Nossos resultados provêm de um modelo simples de como a Ketamina leva a desinibição do centro de recompensa para aliviar rapidamente a depressão,"diz Hu.

Entre os pesquisadores que não fizeram parte do trabalho, nem todos concordam que a história possa ser simples assim, no entanto. "Nós descobrimos que a habênula não reage em pacientes com depressão, o que é incoerente com esse dado", diz o neurocientista Jonathan Roiser, da Universidade de Londres. Mas se essas discrepâncias puderem ser resolvidas, o estudo do LHb é um caminho promissor em direção a novas formas de tratamento para a depressão severa. "É fascinante ver que a Ketamina amortece a hiperatividade habenular,"diz o psiquiatra Matthew Klein, da Universidade da Califórnia em San Diego. "Pesquisas posteriores irão mostrar se é esse o mecanismo de ação rápida que age em pacientes humanos."

As novas descobertas têm muitas implicações para o tratamento.  Entender como a Ketamina age tão rapidamente poderia deixar mais claro quais são os mecanismos centrais  da depressão, e ajudar a desenvolver tratamentos de nova geração baseados na Ketamina que não causem os mesmos efeitos proporcionados pela droga, como dissociação e problemas na bexiga. Muitas companhias farmacêuticas têm perseguido esse objetivo, mas saber exatamente o que na Ketamina produz os efeitos desejáveis poderia, a princípio, ajudar nesses esforços.

Os pesquisadores ainda estão estudando os efeitos a longo prazo, a segurança e a dose ideal para experiências clínicas com Ketamina. Atualmente, os pacientes têm a droga administrada por infusões em um hospital, mas isso, combinado com os efeitos colaterais, torna a aplicação difícil. “Seria ótimo se pudéssemos reproduzir os efeitos rápidos da Ketamina em uma medicação oral,” diz Klein. “Seu benefício mais animador ocorre ao tratar a ideação suicida, que normalmente não possui nenhuma terapia de ação rápida; é uma necessidade clínica ainda não cumprida que poderia salvar vidas.”

O novo trabalho recente também identifica múltiplos alvos novos para terapias, incluindo o uso da Kir4.1 junto com outro alvo que foi associado às explosões de neurônios, chamado Canais de cálcio tipo - t sensíveis à voltagem (t-VSCCs). A equipe planeja a seguir testar se as drogas que bloqueiam o t-VSCCs tem efeitos antidepressivos, diz Hi.

Simon Makin

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