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Fatores misteriosos protegem alguns poucos sortudos de doenças genéticas graves

Estudo genômico massivo detecta mutações ligadas à doenças severas em pessoas saudáveis

Shutterstock
Pessoas com mutações genéticas ligadas à fibrose cística muitas vezes desenvolvem a doença

Através da análise de dados genéticos coletados de mais de meio milhão de pessoas, pesquisadores descobriram indivíduos que são resilientes a doenças infantis severas.

A descoberta, publicada no dia 11 de Abril na Nature Biotechnology, demonstra uma importante evidência de conceito: através do compartilhamento de um enorme conjunto de dados, cientistas acharam indivíduos saudáveis portadores de mutações que normalmente causam doenças. Estudar essas pessoas pode ajudar os cientistas a identificarem fatores que protegem contra essas doenças, afirma Stephen Friend, um coautor do estudo e diretor do Sage Bionetworks em Seattle, Washington.


Desordens mendelianas, como a fibrose cística e a doença de Tay-Sachs, manifestam-se na infância e são geralmente causadas por mutações em um único gene. Muitos estudos procuraram identificar os genes envolvidos nessas doenças, mas fatores protetores que ocorrem naturalmente são desconhecidos e existem poucas terapias efetivas que tratem os sintomas.

Pesquisadores sabem há anos que pacientes com mutações que deveriam causar a morte ou condições incapacitantes podem viver vidas saudáveis. Por exemplo, mulheres com mutações no BRCA1 têm alto risco de desenvolver câncer de mama. Ainda assim, muitas mulheres que carregam a mutação não desenvolvem a condição.

A abordagem do novo estudo é notável por combinar dados de diferentes fontes para achar esses indivíduos protegidos, diz Daniel MacArthur, um geneticista do Broad Institute of MIT and Harvard em Cambridge, Massachusetts. “É um esforço impressionante”, ele adiciona.

Gene por gene

Friend e seus colegas acumularam dados de 12 estudos que, juntos, examinaram as sequências genéticas de 589.306 pessoas. A equipe procurou por mutações em 874 genes ligados à aproximadamente 600 doenças infantis.

Os cientistas reduziram a amostra para 15.597 indivíduos que tinham pelo menos uma mutação associada à 163 doenças mendelianas incluídas no estudo. Depois de realizar uma série de estudos de qualidade controlados, incluindo revisão manual de testes clínicos e mais sequências genéticas de amostras armazenadas, os pesquisadores encontraram 13 indivíduos aparentemente saudáveis que sobreviveram até a idade adulta sem apresentar nenhum sintoma, apesar de carregaram uma mutação genética ligada à uma de oito doenças mendelianas.

“Eu realmente acho que, provavelmente, existem mais de 13, mas eles utilizaram um limite bastante restritivo”, diz Eric Topol, um professor de genômica no Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia.

Mas o estudo foi limitado em sentidos importantes. Sua natureza retroativa significa que os cientistas não tinham consentimento para contatar novamente os pacientes e buscar permissão para sequenciar seus genomas completos. Para achar fatores protetores nesses indivíduos saudáveis, o time precisaria acompanhar e confirmar as condições deles antes de analisar totalmente os genomas dos pacientes e dos membros de suas famílias.

Compartilhando por uma cura

"Foi um projeto animador e, ao mesmo tempo, frustrante", diz Friend. "Isso foi uma prova de conceito e algo para nos guiar para estudos futuros".

Esse trabalho pavimenta o caminho para futuros estudos sobre sequências genotípicas, nos quais compartilhar dados em escala nacional e para além das fronteiras internacionais se tornará cada vez mais importante, segundo MacArthur. Amostras grandes serão necessárias para identificar fatores protetores entre indivíduos resilientes. “Tudo se resume a colaboração e compartilhamento de dados”, diz ele.

Friend e seus colegas argumentam que achar mutações que agem como fatores de proteção contra doenças é um ponto de partida melhor para designar terapias do que começar com a doença em si.

Topol descreve essa nova direção como território desconhecido, porém importante. “O que precisamos fazer no futuro é reunir milhares dessas pessoas de proteção diversa e entender o que deu a elas esse revestimento de Teflon, esse genoma à prova de balas,” ele diz.

 

Bethany Augliere, Revista Nature

 

Esse artigo foi reproduzido com autorização e foi originalmente publicado na Nature no dia 11 de abril de 2016.