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Fígado humano em miniatura é produzido em ratos

Fragmentos transplantados se tornam funcionais e evitam morte de ratos com falência hepática

Tareq Salahuddin/Flickr
LEGENDA: Essa abordagem com células-tronco pode um dia ajudar pacientes que esperando um transplante de fígado. 
Por Monya Baker e revista Nature

Pesquisadores descobriram que transplantar pequenos ‘brotos de fígado’ construídos a partir de células-tronco humanas restaura a função hepática em ratos. Apesar de preliminares, os resultados oferecem um possível caminho para o desenvolvimento de tratamentos para os milhares de pacientes aguardando transplantes de fígado todos os anos.

Os brotos de fígado, com aproximadamente quatro nanômetros de espessura, evitaram a morte de ratos com falha hepática, relataram os pesquisadores na Nature desta semana. As estruturas transplantadas também assumiram várias funções hepáticas – secretar proteínas específicas do fígado e produzir metabólitos específicos de seres humanos. Mas, talvez o mais notável de tudo, esses brotos rapidamente se conectaram a vasos sanguíneos próximos e continuaram a crescer após o transplante.

Os resultados são preliminares mas promissores, declara Valerie Gouon-Evans, que estuda desenvolvimento e regeneração hepática no Mount Sinai Hospital, em Nova York. “Isso é tudo muito novo”, adiciona ela. Como os brotos de fígado são apoiados pelo sistema sanguíneo do hospedeiro, células transplantadas podem continuar a proliferar e executar funções hepáticas.

No entanto, de acordo com ela, os animais transplantados precisam ser observados durante muitos meses para verificar se as células começam a se degenerar ou a formar tumores. Existe uma terrível escassez de fígados humanos para transplante. Em 2011, 5805 transplantes de fígados adultos foram feitos nos Estados Unidos. Nesse mesmo ano, 2938 pessoas morreram esperando novos fígados, ou ficaram doentes demais para continuar nas listas de espera.

Mesmo assim, tentativas de criar órgãos complexos em laboratório são desafiadoras. Takanori Takebe, biólogo especialista em células-tronco da Universidade da Cidade de Yokohama, no Japão, co-líder do estudo, acredita que essa é a primeira vez que pessoas produziram um órgão sólido usando células-tronco pluripotentes induzidas, que são criadas através da reprogramação de células maduras para um estado embrionário 

Mas testes para verificar se brotos de fígado poderiam ajudar pacientes doentes ainda estão anos no futuro, observa Takebe. Além da necessidade de experimentos de longo prazo em animais, ainda não é possível produzir brotos de fígado em quantidade suficiente para o transplante humano.

No trabalho atual, Takebe transplantou brotos cirurgicamente em locais do crânio ou do abdôme. Em trabalhos futuros, Takebe espera criar brotos de fígado pequenos o suficiente para serem inseridos de maneira intravenosa em ratos e, futuramente, em humanos. Ele também espera transplantar os brotos nos fígados propriamente ditos, onde espera que eles formem dutos bilieares, que são importantes para a digestão adequadas e que não foram observados no último estudo. 

Estruturas que se organizam sozinhas

Os pesquisadores produzem brotos de fígado a partir de três tipos de células humanas. Primeiro, eles transformam células-tronco pluripotentes induzidas em um tipo de célula que expressa genes de fígado. Então eles adicionam células endoteliais (que forram vasos sanguíneos) vindas do sangue do cordão umbilical, e células-tronco mesenquimais, que podem produzir ossos, cartilagens e gordura. Esses tipos de células também se juntam conforme o fígado começa a se formar no desenvolvimento do embrião. 

“É um ótimo momento para a biologica do desenvolvimento”, comemora Kenneth Zaret, que estuda medicina regenerativa e desenvolvimento hepático na University of Pennsylvania, na Filadélfia. “Ao reconstruir interações celulares que sabemos ser importantes para a progressão hepática natural, eles obtiveram o que parece ser um tecido robusto e maduro”.

O projeto começou com um fenômeno inesperado, conta Takebe. Esperando encontrar maneiras de criar tecidos hepáticos vascularizados, ele tentou cultivar vários tipos celulares juntos, e percebeu que eles começavam a se auto-organizar em estruturas tridimensionais. A partir daí, o processo para produzir brotos de fígado precisou de centenas de testes para ajustar parâmetros como a maturidade e as relações entre células.

Outros órgãos

Essa estratégia usa uma rota intermediária entre duas estratégias comuns na medicina regenerativa. Para órgãos simples e ocos como a bexiga e a traqueia, pesquisados semeiam moldes com células vivas e depois transplantam o órgão inteiro para os pacientes. Pesquisadores também trabalharam para criar culturas puras de células funcionais no laboratório, esperando que células pudessem ser inseridas em pacientes, onde eles se estabeleceriam. Mas mesmo se as células funcionarem perfeitamente em laboratório, lembra Gouon-Evans, o processo de coletar células pode danificá-las e destruir sua função.

Zaret acredita que os brotos de fígado podem encorajar uma abordagem intermediária. “Basicamente, ponha as células juntas em uma sala e deixe-as conversar entre si até produzirem o órgão”.

Estruturas que se organizam sozinhas a partir de células-tronco também já foram observadas em outros sistemas de órgãos, como o cálice ótico, uma estrutura inicial do desenvolvimento dos olhos. E ‘mini-intestinos’ já foram produzidos em cultura a partir células-tronco humanas individuais. 

Takebe acredita que a abordagem auto-organizante também pode ser aplicável a outros órgãos, como os pulmões, os pâncreas e os rins.

Este artigo foi reproduzido com permissão da revista Nature. O artigo foi publicado pela primeira vez em 3 de julho de 2013.