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Fluorescência celular mostra o avanço da morte pelo corpo

Processo molecular emite luz azul conforme as células são destruídas

David Gems/UCL
MORTE AZUL O nematódeo C. elegans fluoresce em azul no momento da morte.

 
Por Christopher Crockett

Acompanhar a morte de vermes pode não ser particularmente empolgante – exceto se quando morressem começassem a brilhar em um tom azul.

É o que uma equipe de biólogos observou no nematódeo Caenorhabditis elegans. Uma “onda de morte” azul se propagou pelos corpos das criaturas durante até seis horas, à medida que a vida se esvai neles, um fenômeno que está fornecendo insights sobre como a morte se espalha por um organismo.

“A morte na realidade se propaga”, diz David Gems, um biogerontólogo do University College London (UCL) e coautor desse estudo. “A presença de uma célula morta desencadeia a destruição de outra vizinha”. Gems e seus colegas descreveram suas descobertas na edição de 23 de julho de PLoS Biology.

A sequência da morte celular no C. elegans se dá por uma onda de íons de cálcio que viaja através do verme da parte anterior para a posterior.

O influxo de cálcio na célula desencadeia processos que destroem estruturas celulares.

Os chamados lisossomos, os centros de processamento de resíduos das células, entram em colapso e “tudo vira um inferno”, explica Gems. O estravasamento dos lisossomos faz com que a própria célula se consuma.

Em seguida, os íons de cálcio saltam para uma célula vizinha e a onda de morte prossegue.

A fluorescência azul, visível apenas quando os vermes estão sob luz ultravioleta, resulta do ácido antranílico, um composto orgânico produzido dentro de pequenos grânulos que revestem seus intestinos.

À medida que a onda de morte se propaga, os grânulos rebentam e liberam o ácido em um ambiente de pH mais baixo. A queda no pH amplifica a fluorescência natural do ácido antranílico, gerando um flash azul que segue a onda de cálcio. Esse flash “é um marcador da morte”, esclarece Gems.

Ao neutralizar proteínas chamadas de inexinas, essenciais para transferir o cálcio de uma célula para outra, os pesquisadores foram capazes de interromper a propagação da morte no verme, mas apenas no caso de lesão.

“Bloquear a necrose não expande a longevidade”, observa Gems. No caso de envelhecimento “outras coisas acontecem paralelamente e contribuem para a morte”.

Isso quer dizer que determinados medicamentos podem impedir ou retardar a morte vinculada a lesões em seres humanos?

Ainda não. “Somos muito mais complicados que isso”, diz Cassandra Coburn, também do UCL e principal autora do artigo. “Não creio que se possa fazer essa comparação”.

No entanto, a descoberta pode levar a uma compreensão melhor de danos teciduais. A propagação da morte celular em vermes é um modelo para entender a morte em animais de uma ordem superior “durante lesões de acidentes vasculares cerebrais, infecções ou lesões mecânicas como a fratura de um osso ou uma punhalada”, informa Gems. “Essencialmente, isso é universal. O que descobrimos é que o processo envolvido nessa cadeia de morte [no caso do C. elegans] é praticamente idêntico ao que ocorre nos mamíferos. É um processo biológico muito antigo de propagar a morte nos organismos”.

 “As pessoas estão muito empolgadas” com esse novo insight, diz Malene Hansen, uma microbióloga que pesquisa o envelhecimento no Instituto de Pesquisa Médica Sanford-Burnham, na Califórnia, mas não está envolvida nesse trabalho.

“A implicação desse colapso sistêmico, como um processo real da morte de um organismo, é algo que não tínhamos considerado antes”, diz ela. Durante muito tempo os biólogos consideraram o envelhecimento como algo que simplesmente ocorria ao longo do tempo: um processo de desgaste cumulativo.

Esse estudo, no entanto, mostra o envelhecimento e a morte como um evento desencadeado, paulatino e controlado. “O quadro emergente é que existem vários processos celulares que se comunicam... e eles têm sido associados a aspectos de doenças que, tomara, possamos entender de um modo articulado”, explica Hansen.

A descoberta da onda brilhante da morte do verme teve muito a ver com a sorte.

Coburn estava estudando a fluorescência azul em C. elegans para sua tese de doutorado. Outros pesquisadores tinham relatado um aumento na fluorescência em populações de vermes ao longo do tempo, levando muitos biólogos a presumir que se tratasse de um marcador do envelhecimento.

Coburn, no entanto, ainda queria descobrir o que causava isso. Quando começou a observar vermes isolados, em vez de uma população inteira, ela teve uma surpresa. Em vez de ficarem mais luminosos à medida que envelheciam, os vermes brilhavam em um tom azul quando morriam. “Fiquei no laboratório até as duas da manhã para ver o que estava acontecendo, porque não aguentei não saber”, recorda ela. “Foi um fenômeno tão bizarro de se olhar, que realmente me tirou o fôlego”.

Quando Coburn e Gems descobriram a fluorescência da morte, eles quiseram saber de que se tratava. 

A investigação inicial os levou à descoberta de que o ácido antranílico fluoresce e a onda de cálcio desencadeia o processo.

No entanto, muitos mistérios permanecem: por exemplo, qual é o papel das inexinas, as proteínas que levam o cálcio de uma célula a outra?

Para identificar o caminho do cálcio, Coburn trabalhou com vermes que tinham uma mutação genética que desativava a produção dessas proteínas. Sem elas o cálcio não se propagava e não havia uma onda de morte.

Mas será que a ausência de inexinas desde o nascimento causava algum efeito colateral? “Não tenho tanta certeza se ter ou não esses genes durante o desenvolvimento poderia ser um problema”, diz Hansen. O experimento ideal deixaria as inexinas intactas enquanto os vermes amadurecessem, desligando-as mais tarde em sua vida.

Os biólogos conseguem fazer isso. Ao oferecer um suprimento os vermes com uma mistura especial de seu alimento favorito — bactérias geneticamente modificadas —, os pesquisadores podem introduzir um “interruptor desligado” quando bem quiserem. A técnica fez Andrew Fire e Craig Mello ganharem o Prêmio Nobel de Fisiologia em Medicina em 2006.

 

Os pesquisadores também querem saber o que desencadeia a onda de cálcio. “Essa é a grande questão”, observa Gems. Ele se pergunta se ela começa como o rigor mortis, o enrijecimento dos músculos após a morte. Nesse estado, a inibição do trifosfato de adenosina (ATP, na sigla em inglês), a unidade básica de energia dentro de uma célula, provoca uma liberação de cálcio nos músculos; ou seja, sem ATP a célula não consegue impedir a entrada dos íons de cálcio. Hansen também especula sobre o papel de outros tecidos: “Seria ‘legal’ perguntar se a onda começa nos neurônios ou nos músculos”. Isso poderia fornecer insights sobre a morte humana.

 

Gems e Coburn não sabem explicar por que a onda de morte só se propaga da frente para trás. Coburn sugere que isso pode ter algo a ver com um feixe de células nervosas localizado perto de onde começa o intestino. Os pesquisadores também acreditam que deve haver alguma organização desconhecida no intestino do verme que diferencia a extremidade frontal da traseira. O intestino é o único órgão grande do verme e, portanto, também tem que funcionar simultaneamente como um fígado e um estômago. “É apenas um longo tubo de células”, explica Hansen, “mas podem existir compartimentos diferentes, como em nosso tubo intestinal..., e isso é realmente fascinante para nós”.

 

Por ora eles não têm respostas claras, mas continuam empolgados com o fenômeno. “As pessoas ficam fascinadas quando veem esse brilho espectral da morte em um organismo”, observa Gems. “Considero isso importante. Afinal, o C. elegans não tem tantas maravilhas”.

 

SOBRE O AUTOR

 

Christopher é um membro associado da AAAS Mass Media, uma organização dedicada à propagação da ciência. Ele costumava procurar planetas antes de escrever sobre vermes mortos e brilhantes.

 

 sciam5ago2013