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Indutor de glóbulos vermelhos sintetizado pela primeira vez

Cientistas conseguiram reunir todos os aminoácidos da eritropoetina

Ustafa Mir, Sam Copeland e Gabriel Popescu/NSF
Esta imagem de eritrócitos colorida artificialmente foi obtida com micrografia de varredura eletrônica 
Por Brendan Borrell e Revista Nature

Em uma proeza da bioquímica, cientistas montaram um hormônio proteico inteiro a partir do nada, e demonstraram que ele funciona tão bem em ratos quanto sua versão natural. Se confirmada, a síntese completa da eritropoetina, um hormônio que estimula a produção de glóbulos vermelhos, marcaria uma nova fase na produção e estudo de terapias biológicas.

Ninguém está mais satisfeito com a conquista – esperada há uma década – que Samuel Danishefsky, bioquímico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York, que comandou a equipe. “Nós acreditamos ter atingido um marco importante”, declara ele. “Estou muito orgulhoso”.

Mas essa é a segunda vez que sua equipe publica essa alegação em pouco mais de um ano, abrindo um debate filosófico a respeito de onde fica o fim da linha, e se Danishefsky atingiu o elevado objetivo que ele – e a comunidade científica – escolheu para si.

“Esse é um trabalho muito importante”, elogia o bioquímico Yasuhiro Kajihara da Universidade de Osaka, no Japão. Ele alerta, no entanto, que a análise da equipe é ambígua, e que ainda há muito progresso a ser feito. “Será que essa molécula está disposta da maneira correta?”, pergunta ele.

Recuperação total

A eritropoetina, também conhecida como EPO, é produzida naturalmente pelos rins e se tornou notória como a droga de aumento de desempenho usada por ciclistas do Tour de France. Mais convencionalmente, a EPO é usada para tratar a anemia resultante do câncer, HIV/AIDS e de doenças renais crônicas.

Ao contrário de medicamentos tradicionais, de moléculas pequenas que podem ser produzidas com precisão em laboratórios químicos, biofármacos são proteínas e biomoléculas similares produzidas por células de plantas, animais ou bactérias, resultando em misturas heterogêneas de compostos intimamente relacionadas. Laboratórios farmacêuticos normalmente produzem EPO em culturas geneticamente modificadas de células de hamsters chineses. Assim como em células humanas, essas moléculas de EPO ficam ‘decoradas’ com várias cadeias de açúcar, produzindo um coquetel das chamadas glicoformas, com estruturas tridimensionais diferentes.

É provável que existam mais de 50 glicoformas diferentes da EPO, e algumas delas parecem ser mais eficazes que as outras, tendo maior estabilidade ou meia-vida mais longa na corrente sanguínea. Mas elas nunca foram completamente estudadas, porque glicoformas individuais não podem ser isoladas em forma pura. Consequentemente, há muito tempo cientistas desejavam conseguir sintetizar quimicamente e testar as glicoformas individuais.

Químicos foram bem sucedidos ao montar versões simplificadas da EPO com atividade biológica mas que não eram quimicamente iguais à EPO natural.

No início dos anos 2000, Danishefsky – que é mais conhecido por sintetizar o Taxol (paclitaxel), um medicamento de moléculas pequenas contra o câncer derivado do teixo do Pacífico – decidiu sintetizar uma EPO que fosse idêntica à humana. Mas existiam diferenças muito importantes entre produzir EPO e produzir Taxol. “Não existe EPO, se pensarmos nela como uma entidade única”, explica Danishefsky. “Assim, quando tentamos realizar a síntese total, estamos definindo um objetivo”.

Segunda tentativa

De qualquer forma, em 2012, Danishefsky declarou sucesso, alegando a síntese química completa da EPO no periódico Angewandte Chemie. No entanto, o trabalho foi criticado por anexar açúcares relativamente pequenos à estrutura proteica da EPO e que sua EPO sintética tinha uma atividade biológica muito baixa nas células. Pondo tudo em perspectiva, ele admite que essa pode ter sido uma declaração prematura de vitória.

De acordo com Danishefsky, o novo estudo de sua equipe, publicado em 12 de dezembro na Science, não deixa espaço para dúvidas. Os pesquisadores incorporaram açúcares muito maiores, que representam melhor os que ocorrem naturalmente.

De fato, as técnicas que sucederam a síntese de 2012 fracassaram completamente com açúcares maiores. “Nós tivemos que recomeçar”, conta ele: “De volta ao quadro negro, mas não de volta às cavernas”.

Três ratos que receberam a nova EPO sintética apresentaram aumentos nos números de glóbulos vermelhos jovens, que rivalizavam com os níveis observados em ratos que receberam Procrit, uma EPO comercial.

Cientistas contatados pela Nature foram unânimes em aplaudir a proeza técnica de juntar todos os 166 aminoácidos da EPO, mas expressaram uma preocupação: será que a equipe produziu glicoformas puras, com estrutura adequada? O bioquímico Carlo Unverzagt da Universidade de Beirute, na Alemanha, aponta que a pureza dos aminoácidos diminuía a cada etapa da síntese, e que os pesquisadores não conseguiram obter um espectro de massa da proteína dobrada. Sem saber com certeza quanta EPO foi sintetizada, a comparação de atividade com a EPO comercial é questionável. “A atividade biológica apenas no produto final não pode ser vista como medida de pureza”, declara ele.

Danishefsky se sente ofendido com as críticas. “Essa é uma plateia muito difícil”, suspira ele. “Nós nunca dissemos que [a EPO] era absolutamente pura, mas que era uma glicoforma”. Ele argumenta que é injusto criticar seu fracasso em obter um espectro de massa, porque ninguém nunca conseguiu um espectro de massa da EPO natural – apenas de suas formas modificadas, simplificadas. “É mais ou menos como dizer, ‘por que Lindberg também não atravessou toda a Europa?” [numa referência ao primeiro piloto que voou de Nova York a Paris.

Este artigo foi reproduzido com permissão da revista Nature. O artigo foi publicado pela primeira vez em 12 de dezembro de 2013.