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Lasker premia descoberta de processo estrutural de proteínas

Laureado com prêmio Lasker, o “Nobel” americano, acredita em aplicação clínica para breve

 

Divulgação
 
Por Dina Fine Maron

 É novamente época de especulação para observadores de prêmios Nobel. Na segunda-feira, 8 de setembro, foram anunciados os vencedores do prestigiado Prêmio Lasker para três áreas de pesquisas em medicina e biologia; e os “Nobeis americanos” muitas vezes pressagiam seus colegas nomeados na Europa. Oitenta e seis ganhadores do Prêmio Lasker acabaram sendo laureados com um Nobel; 47 deles nas últimas três décadas, de acordo com a Fundação Lasker.

Este ano, Kazutoshi Mori e Peter Walter receberão um Lasker por descobrirem como o corpo humano corrige proteínas mal-formadas que, de outra forma, provocariam danos ou doenças, em uma parte da célula chamada retículo endoplasmático. Outro Lasker irá para Alim Louis Benabid da Universidade Joseph Fourier em Grenoble, na França, e Mahlon DeLong, os pesquisadores envolvidos em estímulo cerebral profundo, uma técnica cirúrgica para aliviar certos sintomas da doença de Parkinson. Mary-Claire King também receberá um prêmio por sua contribuição tanto para a ciência médica como para os direitos humanos. Ela descobriu a localização e a importância do gene BRCA1, que aumenta o risco de câncer de mama hereditário e desenvolveu técnicas que utilizam DNA para ajudar a reunir pessoas desaparecidas e suas famílias.

Peter Walter conversou com a Scientific American sobre a importância de suas descobertas e seu profundo amor pela pesquisa básica.

[A seguir, uma transcrição editada da entrevista.]
Laboratório Nacional Argonne
Cerca de um terço de todas as proteínas são modificadas, dobradas e reunidas no retículo endoplasmático [organela situada no interior das células]. Quais são as consequências se algo der errado nesse processo?

O retículo endoplasmático é o “posto de controle de qualidade” pelo qual uma proteína passa a caminho de ser segregada pela célula ou incorporada na membrana plasmática.

Proteínas desdobradas criam estresse na célula e tem o potencial de inserir menor quantidade de proteína dobradas [ou seja, com a correta forma tridimensional, também chamada estrutura quaternária] na membrana plasmática. Isso não só compromete a integridade da membrana, mas também mecanismos que talvez deixem de funcionar adequadamente. Nesse caso, as células podem enviar sinais inapropriados, tornando-se “vilãs”, um perigo para o organismo. Em vez de fazerem isso, as células tentam estabelecer um equilíbrio e depois uma equivalência entre capacidade e necessidade. Se esse equilíbrio não puder ser alcançado, a célula se entra em apoptose, processo que leva à morte celular. A retinite pigmentosa (ou retinose pigmentar, RP), por exemplo, é uma doença hereditária decorrente da má formação, ou do dobramento defeituoso de proteínas. Quando proteínas não se dobram corretamente, a célula fica frustrada por ter proteínas deformadas e se mata.

O que impede proteínas desdobradas de sobrecarregarem o sistema?

Existem vários mecanismos na célula, chamados chaperones moleculares, que protegem proteínas de passar por interações prematuras e se ligar a proteínas desdobradas, mantendo-as solúveis até que possam amadurecer adequadamente. Estamos literalmente apoiados nos ombros de gigantes. Trabalhos que ajudaram a identificar o papel das chaperonas [proteínas que propiciam o dobramento adequado de proteínas] resultaramem um Prêmio Laskerhá alguns anos, e aqueles pesquisadores também estavam apoiados nos ombros de outros.

Quando o senhor começou a se dedicar a essa área de pesquisa, em 1993, o que esperava encontrar?

Queríamos descobrir o mecanismo molecular que permite a comunicação de um componente celular com outro. À época não se sabia praticamente nada sobre isso. Utilizamos levedura, um sistema genético de fácil acesso, e perguntamos como uma parte da célula sabe o que está acontecendo em outra parte. Isso nos levou a uma sequência de descobertas. A pergunta, de fato, era muito, muito simples e no início também obtivemos respostas simples. Mas quanto mais nos aprofundamos, mais complexa e mais bela a questão se tornou. As descobertas referentes ao organismo unicelular se aplicavam diretamente à fisiologia humana, e praticamente tudo o que aprendemos com a levedura também se aplicava a humanos.

O que vocês encontraram nessas células?

Descobrimos mecanismos através dos quais a célula tem a capacidade de dobrar a proteína adequadamente e rastreamos o processo como isso ocorre. Mapeamos os componentes desse processo, ou caminho, e tudo acabou sendo mais empolgante do que poderíamos esperar. Foi basicamente pura curiosidade. Não tínhamos noções preconcebidas de que o processo seria tão emocionante como acabou sendo.

Como vocês foram capazes de mapear o que estava acontecendo?

Tínhamos criado células de levedura através da engenharia genética e inserimos nelas uma enzima que produz uma reação de cor. Desse modo, quando proteínas se dobravam na célula elas normalmente ficavam azuis, mas células mutantes não permitiam que esse sinal se manifestasse e elas não mudavam de cor. Isso nos permitiu mapear o processo e entendê-lo.

Quais perguntas ainda precisam ser respondidas nessa arena?

Ainda há muitas, muitas perguntas em todos os níveis. No nível de funcionamento tentamos entender o mecanismo como enzimas e pequenas máquinas moleculares, e procuramos determinar como podemos manipulá-las e direcioná-lo. Em outro nível temos múltiplas ramificações de sinalização e precisamos entender como elas interagem entre si. E, do ponto de vista clínico, precisamos entender onde podemos interferir ou intervir na via de sinalização para o benefício do paciente.

Qual é o foco de suas pesquisas agora?

Estamos tentando descobrir os caminhos moleculares através dos quais as células definem rotas e verificam se elas precisam se matar. Também estamos mapeando alguns dos componentes dessa rota decisória e tentando descobrir como influenciá-los de uma forma ou de outra, além de colocá-los em modelos de doenças para que possamos verificar como podemos efetuar um benefício. Estamos trabalhando em como rastrear e isolar pequenas moléculas para impactar esse caminho e as estamos testando em modelos animais para diversas doenças diferentes.

Que significado o Prêmio Lasker terá para essa pesquisa?

Em minha opinião, ele é muito empolgante para nós. Estou particularmente orgulhoso de que começamos a partir de um interesse de pesquisa básica e que isso agora adquiriu relevância clínica. Só chegamos aqui por pura curiosidade e graças do generoso financiamento que recebemos para essa pesquisa fundamental. No início não estava claro qual seria o benefício e, por essa razão, também não propusemos quaisquer aplicativos translacionais (transposição de descobertas da pesquisa fundamental para aplicações clínicas). Essas aplicações só tomaram forma depois que compreendemos o mecanismo do processo. A ênfase em curiosidade básica na pesquisa clínica é muito importante para impulsionar nosso conhecimento. Esse prêmio ajudará imensamente nisso; principalmente através da publicidade que vem com tudo isso e por que o foco está voltado para a saúde humana.

Atualmente, qual é o maior desafio enfrentado por pesquisadores em biologia e pesquisa básicas?

Acredito que nesse momento existe um clima em financiamento de pesquisas no qual você precisa justificar aplicações translacionais logo no início. Só a curiosidade não basta para justificar que algo vale à pena ser explorado e, em minha opinião, até certo ponto isso nem sempre é a maneira mais eficiente de avançar.

Trabalhando nesse clima atual, o que o senhor diz aos seus alunos interessados em pesquisa básica?

Meu conselho é ser paciente e que o pêndulo vai e volta. É preciso educar o público sobre a importância de seu trabalho e realmente justificar o valor do que está fazendo. Considero a educação científica extremamente importante e o público em geral precisa entender que essas descobertas são essenciais.

O senhor vislumbra aplicações terapêuticas decorrentes de sua descoberta inicial em um futuro próximo?

Eu certamente espero que sim. Temos colaborações muito ativas com empresas de biotecnologia para desenvolver componentes que afetam essas vias de comunicação. Essas firmas os estão submetendo os componentes a todos os testes para câncer e outras doenças. Espero que um deles se desenvolva em um medicamento. É uma abordagem muito diferente para o câncer, por exemplo, porque o que estamos analisando (aqui) são caminhos para qualquer célula.

Scientific American 9 de setembro de 2014