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Matemática pode ajudar a neutralizar patógenos resistentes

Algoritmo chamado “máquina do tempo”, apoiado por dados experimentais, revela como sequenciar drogas para reverter resistência a antibióticos

SHUTTERSTOCK
 Sarah Lewin

Bactérias que nos adoecem já são bastante ruins, e muitas delas ainda evoluem continuamente, o que as ajuda a desenvolver resistência a antibióticos comuns.

Isso torna nossos medicamentos menos eficazes ou até irrelevantes.

Médicos tentam reduzir essa evolução ao usando medicamentos combinados em ciclos ao longo do tempo, na esperança de que, à medida que uma bactéria desenvolve resistência a uma delas, o uso intensificado de outro medicamento, novo, ou a renovada e ampla utilização de um remédio antigo “pegará algumas delas desprevenidas”.

No entanto, os planos para usar drogas ciclicamente não são tão científicos e nem sempre funcionam satisfatoriamente. E isso permite que bactérias continuem desenvolvendo resistência.

Um novo algoritmo, que decifra como genes de bactérias criam resistência para início de conversa, poderia melhorar imensamente essa estratégia.

O software “time machine” (“máquina do tempo”), desenvolvido por biólogos e matemáticos, poderia ajudar a reverter mutações resistentes e deixar bactérias novamente vulneráveis a drogas.

Miriam Barlow, uma bióloga da Universidade da California, em Merced, teve a ideia há vários anos enquanto tentava prever a evolução da resistência a antibióticos. Mas ela não dispunha dos dados experimentais nem da matemática para quantificar isso.

“Estávamos pressionando o ritmo da evolução, tentando prever como a resistência a antibióticos evoluiria e observamos muitas compensações”, explica.

Recorrer a um antibiótico pode levar bactérias a desenvolver resistência, mas sua utilização também pode levá-las a se tornarem vulneráveis a algum outro medicamento.

Em razão disso, Barlow formou uma parceria com matemáticos, entre eles, Kristina Crona da American University em Washington, D.C., e tentou identificar uma série de medidas (ou “passos”) para tornar essas perdas de resistência as mais prováveis possíveis.

Seu trabalho foi publicado em PLoS ONE em 6 de maio

Como ponto de partida, os pesquisadores tomaram a TEM-1, uma proteína proveniente de um gene extremamente comum que confere resistência à penicilina.

Eles consideraram quatro possíveis mutações independentes que podem ocorrer nesse gene, sendo que todas elas transmitem resistência a novos antibióticos, e selecionaram uma gama de 15 antibióticos estudados e empregados comumente.

Em seguida, os cientistas mediram as taxas de crescimento de bactérias Escherichia coli, à medida que cada mutação era exposta aos antibióticos isoladamente. Isso lhes permitiu calcular, ou prever, a probabilidade com que a população total de E. coli evoluiria ou perderia uma mutação para se adaptar.

Desse modo, os pesquisadores puderam modelar diretamente possíveis mudanças em genes resistentes a drogas.

“Em todos os lugares no genoma podemos identificar se a mutação aconteceu ali ou não”, explica Crona.

Os cientistas conseguiram esboçar uma rede de diferentes combinações de mutações e descobrir as probabilidades de elas saltarem, ou alternarem de uma para outra de acordo com determinados antibióticos.

 

Eles chamaram o software para encontrar o caminho de volta para a proteína TEM-1, criado pelo matemático Bernd Sturmfels, Universidade da California, Berkeley, um de seus colaboradores, de “Time Machine”, [ou “Máquina do Tempo”].

Embora no mundo real uma bactéria não reverta à sua forma genética anterior exata uma vez que tenha evoluído, essa meta matemática revelou os melhores alvos gênicos para desacelerar ou retardar a resistência.

 
Kristina Crona
Em modelos gênicos, pesquisadores mapearam quais antibióticos estimulariam qual de quatro mutações genéticas em bactérias E. coli e a probabilidade de cada uma delas. Cada mutação é representada por um “1”; portanto, cada combinação é um número de quatro dígitos. Utilizar uma sequência em particular de antibióticos pode retroceder, ou conduzir de volta ao tipo selvagem, 0000.
Os pesquisadores ficaram surpresos ao constatar que a maioria das mutações não precisava de uma longa cadeia de antibióticos para retornar à forma de TEM-1. Também descobriram que podiam reverter a maioria das mutações com uma probabilidade de cerca de 60%, o que é mais eficiente que os atuais esquemas de sequenciamento ou periodicidade de utilização de antibióticos. Além disso, eles constataram que podiam atingir um alto nível de confiabilidade com apenas alguns poucos antibióticos no ciclo.

Modelagens diretas em rede como essa estão se tornando mais comuns em biologia à medida que pesquisadores aprendem a “destilar” problemas nos formatos matemáticos corretos.

Mas matemáticos ainda estão descobrindo os melhores meios de navegar e aperfeiçoar redes de conexões que podem aumentar em complexidade. E, como com qualquer sistema de modelo, é preciso executar um trabalho de mundo real.

“É uma análise matemática interessante, baseada em taxas de crescimento medidas em laboratório e em múltiplas drogas antimicrobianas, o que é tudo uma novidade”, observa Joshua Plotkin, que investiga biologia matemática na Universidade da Pensilvania e não esteve envolvido nesse projeto.

Ele acrescenta, porém, que pesquisadores ainda têm de identificar quanto tempo os ciclos deveriam durar e quais seriam as dosagens necessárias para isso. Além disso, Plotkin salienta que os cientistas também devem examinar como o sistema se adapta a mais antibióticos e a mutações mais complexas.

As interações de populações bacterianas em uma clínica com muitas pessoas serão muito mais complexas que uma mutação por tubo de ensaio.

Por essa razão, o grupo de Barlow está preparando um experimento que simulará o cruzamento de diferentes populações bacterianas que ocorre em lugares como hospitais, onde múltiplos pacientes são expostos uns aos outros.

O mesmo processo matemático que eles usaram também pode incorporar novas mutações e antibióticos encontrados em hospitais; mutações que podem ser aplicáveis a muitas bactérias diferentes, não apenas a E. coli.

“Precisamos de mais matemáticos trabalhando nisso”, resumiu Jonathan Iredell, um médico infectologista da Universidade de Sydney, na Austrália.

“Isso indica um caminho, já que estamos desesperados para encontrar algumas soluções positivas para o que é, basicamente, um problema evolutivo e ecológico”.

Robert Beardmore, um biocientista matemático na Universidade de Exeter, no Reino Unido, que como Iredell não participou desse estudo, descreve esse trabalho como uma tentativa de encontrar o sinal no ruído do desenvolvimento de resistência bacteriana.

Futuros trabalhos laboratoriais revelarão se as interações que a equipe encontrou são suficientemente fortes para definir o que acontece em cenários mais complexos.

“No fundo, o que todo mundo quer saber é o quanto a evolução é previsível e, se ela é previsível, podemos reverter isso?”, sintetiza Beardmore. “Isso realmente é difícil, mas você tem que tentar alguma coisa”.

“Estamos falando sobre gerenciar a evolução, tentar nortear ou dirigir a evolução”, admite Kristina Crona, acrescentando: “Mas tudo isso é muito novo”.

Publicado em Scientific American em 26 de maio de 2015.