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O paradoxo da medicina de precisão

O ambicioso projeto da medicina personalizada pode fazer mais sentido como projeto de pesquisa do que como iniciativa de saúde

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A medicina de precisão nos parece um bem incontestável. Ela começa com a observação de que a constituição genética das pessoas é bastante variável, e como consequência as doenças e repostas aos tratamentos também são bastante diferentes. Ela procura sempre descobrir o medicamento certo, para o paciente certo, no momento certo. O conceito, obviamente, tem seus adeptos entre os especialistas clínicos. Mas para cada um deles, há em contrapartida, alguém que acredita que os esforços para chegar à medicina de precisão são uma perda de tempo e de dinheiro. Com uma iniciativa de medicina de precisão multimilionária custeada pelo governo, atualmente em andamento, o debate sobre se essa abordagem para o tratamento clínico pode realmente chegar — como promete —revolucionar a saúde pública, está se intensificando.

Peça aos cientistas favoráveis à medicina de precisão que deem um exemplo onde ela é bem-sucedida e eles provavelmente citarão o ivacaftor, um novo fármaco que melhorou os sintomas de um grupo muito pequeno e específico de pacientes com fibrose cística. A doença é causada por qualquer uma de várias falhas possíveis na proteína que regula a entrada e saída de moléculas de sal nas células. Um desses defeitos impede que a proteína chegue até a superfície da célula para poder transportar as moléculas de sal de um lado para outro. O ivacaftor corrige essa falha, que pode ser causada por uma série de mutações genéticas diferentes e é responsável por aproximadamente 5% dos casos de fibrose cística. Os testes genéticos revelam que pessoas podem se candidatar a esse tratamento.

A Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos acelerou o desenvolvimento do ivacaftor há alguns anos, e o fármaco tem sido aclamado desde então como a essência do escopo da medicina de precisão. De fato, quando o presidente Barack Obama anunciou o lançamento do programa de medicina de precisão financiado pelo governo, em janeiro de 2015, ele também, louvou o ivacaftor: em alguns pacientes com fibrose cística, essa abordagem reverteu a doença, até então era considerada “imbatível”. Posteriormente, o presidente declarou que a medicina de precisão “oferece oportunidades para novos avanços da medicina como jamais vimos”.

Agora, peça aos críticos da medicina de precisão um exemplo que mostre por que a medicina de precisão está destinada ao fracasso, e eles, provavelmente, também mencionarão o ivacaftor. O fármaco levou décadas para ser desenvolvido, tem um custo de US$ 300 mil por paciente, por ano e não funciona em 95% dos pacientes com mutações diferentes daquelas em que o efeito do ivacaftor é benéfico.

Além disso, um estudo recente do New England Journal of Medicine mostrou que, no que diz respeito ao ivacaftor, o resultado no tratamento de pacientes-alvo era comparável ao de outros três tratamentos com tecnologia muito inferior, aplicados universalmente: alta dose de ibuprofeno, solução salina em aerossol e o antibiótico azitromicina. “Essas últimas inovações fazem parte de pequenas melhorias incrementais no tratamento (de fibrose cística) que aumentaram significativamente as taxas de sobrevivência nas últimas duas décadas”, observa Nigel Paneth, pediatra e epidemiologista da Universidade do Estado de Michigan. “Elas custam uma fração do que custam os medicamentos de alta tecnologia, e funcionam em todos os pacientes”.

O mesmo paradoxo se aplica a praticamente todos os exemplos encontrados na medicina de precisão: para os clínicos o uso do genótipo do paciente para determinar a dose certa do fármaco anticoagulante varfarina foi considerado uma dádiva divina até que alguns estudos mostraram que a abordagem não era melhor que determinar a dosagem por meio de medidas clínicas em desuso como idade, peso e gênero. E o fármaco glivec foi aclamado como um símbolo da terapia alvo de câncer, por reduzir o tamanho de tumores em vários portadores de leucemia com uma mutação tumoral muito específica.

Mas, posteriormente, vários desses tumores desenvolveram novas mutações que os tornaram resistentes à droga, e o câncer reincidiu. O resultado do glivec para os pacientes foi apenas um pouco mais de sobrevida — alguns meses aqui, um ano ali — mas não alterou o resultado final.

O debate sobre os méritos da medicina de precisão baseia-se no Projeto do Genoma Humano, um esforço de 13 anos, e US$ 3 bilhões (em dólares de 1991) para sequenciar e mapear completamente os genes humanos. No desenrolar desse trabalho, os cientistas vislumbraram um atalho para associar variantes de genes e doenças específicas com o menor sequenciamento possível. O atalho, conhecido como Estudos para Associação de Dimensões Genômicas (GWAS, em inglês) envolveu o exame de trechos selecionados de todo o genoma para verificar quais eram sistematicamente diferentes entre pessoas diagnosticadas com determinadas doenças, e outras sem a doença. Na esperança de tirar a sorte grande com novas drogas alvo, as empresas farmacêuticas investiram pesadamente no GWAS. Mas a abordagem mostrou ser incapaz de identificar as raízes genéticas das doenças. Um estudo após outro, foram surgindo vários grupos de variantes genéticos, sendo que qualquer um poderia predispor a pessoa a uma doença. Na maioria dos casos, esses variantes, quando muito, apenas alteraram ligeiramente o risco para mais e para menos. Os resultados lançaram uma pá de cal na possibilidade de estudar a variabilidade genética para desenvolver terapias alvo em grande escala.

Os defensores da medicina de precisão argumentam que o problema não está na ideia de se explorar diferenças genéticas em si, mas no escopo extremamente limitado do GWAS. Segundo eles, em vez de procurar alguns tipos de variantes de genes comuns correlacionados à doença, os pesquisadores precisam examinar o genoma inteiro — os seis bilhões de nucleotídeos, os blocos de construção do DNA. E eles precisam analisar esses dados juntamente com uma série de outras informações, desde histórico familiar até os micróbios que habitam o corpo (o microbioma) e as alterações químicas do DNA que afetam as condições em que se encontram os genes ativos das pessoas (o epigenoma).

Comparando todos os dados, do maior número possível de pessoas, eles finalmente poderão estabelecer uma correlação precisa entre os variantes genéticos e as doenças associadas, definir a melhor forma de identificar os variantes e formular tratamentos para combater esses alvos.

A iniciativa da medicina de precisão que o presidente Obama anunciou no ano passado tem exatamente esse objetivo. Sua peça central é um exército de um milhão de pessoas e um arsenal formado por todos os dados possíveis — incluindo genoma, microbioma, epigenoma — que serão coletados e armazenados numa base de dados gigantesca, que os cientistas poderão acessar e organizar uma quantidade inimaginável de estudos e análises.

Para entender como todos esses dados ajudarão os cientistas a vencer as doenças da humanidade, pense no exemplo do varfarina. A velocidade de metabolização ou a capacidade de a pessoa metabolizar uma droga são parâmetros que deveriam facilitar a prescrição da dose ideal para um determinado indivíduo e, portanto, deveria ter levado a melhores resultados. Mas, por que isso não aconteceu? A alimentação ou outros fatores podem ter influenciado? Os cientistas não sabem, mas com um exército de um milhão de pessoas, eles acreditam que conseguirão descobrir. “Eu garanto que dezenas de milhares de pessoas podem estar tomando (varfarina)”, observa Francis Collins, diretor do Instituto Nacional da Saúde. “Com tantas pessoas assim, você poderia dizer, ‘bem, na verdade, parece que não está ajudando muito esse subgrupo, mas pode ser que ele tenha uma alimentação diferente’”. Além disso, observa Collins, poderíamos entender melhor as sutilezas que fazem com que o tratamento funcione em alguns casos e em outros, não.

Há um ponto em que tanto adeptos como críticos da nova iniciativa concordam: os desafios para dominar esse conhecimento são gigantescos. Seria necessário integrar os terabytes de dados de saúde existentes, espalhados em inúmeros bancos de dados com conteúdo e qualidade bastante variável. E envolveria o armazenamento de amostras de sangue e de tecidos de um milhão de pessoas — uma tarefa nada fácil, principalmente se essas amostras forem coletadas em intervalos regulares. Se a iniciativa for bem-sucedida — se os cientistas encontrarem indicadores confiáveis da doença nesse volume de dados e depois vislumbrarem formas de tratar os pacientes individualmente com base nesses indicadores — os médicos ainda terão de enfrentar mais um desafio: se tornarem fluentes nessa nova linguagem. A maioria dos médicos não é treinada para interpretar os testes genéticos existentes, e até agora não surgiu nenhuma boa proposta para treiná-los.

Teoricamente, a medicina personalizada poderia funcionar como a Netflix ou a Amazon. As empresas armazenam dados de todos os filmes e de todos os livros que você comprou nos últimos anos, e de posse dessas informações elas podem prever o que você está disposto a comprar na próxima vez. Se seus médicos dispusessem desse tipo de informação — não sobre seu histórico de compras, mas como você vive, onde trabalha, quais suas predisposições genéticas e que micróbios povoam sua pele e intestinos — então talvez a cura pudesse finalmente surgir, como fazem as recomendações de filmes.

Na verdade, parece que ainda levará um bom tempo até a ciência estar em condições de oferecer tratamentos personalizados para as massas — se chegar a tanto. A questão é, “será que a ciência deveria pelo menos tentar?” Embora a medicina de precisão possa fazer sentido para pessoas com doenças difíceis e caras de tratar, como doenças autoimunes, os críticos argumentam que, em geral, as abordagens mais simples para o tratamento de doenças são melhores porque são mais baratas e muito mais benéficas para os pacientes. “Digamos que encontramos um fármaco (com alvo bem definido) que possa reduzir o risco de diabetes em dois terços”, comenta Peneth. “Se dispuséssemos desse fármaco ele custaria cerca de US$150 mil (por ano, por pessoa). Um programa simples focado na alimentação e em exercícios físicos teria o mesmo efeito. A expectativa de vida aumentou em uma década nos últimos 50 anos. E esse ganho não está relacionado ao DNA. O aprendizado se baseia em tabagismo, alimentação e exercícios. Coisas fora de moda”.

No final, esse projeto ambicioso pode fazer mais sentido como um empreendimento de pesquisa que como uma iniciativa de saúde pública. A cada dia os cientistas aprendem mais sobre as interações de diferentes variantes genéticos que causam as doenças. E é natural e desejável que eles comecem a juntar essa informação de forma sistemática. Mas a sociedade não deve esperar que esses esforços possam transformar completamente a medicina num futuro muito próximo.

 

Jeneen Interlandi