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Para se manter jovem, mate suas células idosas

Estratégia antienvelhecimento que funciona em camundongos está prestes a ser testada em humanos

Shutterstock
Jan van Deursen ficou desconcertado com os camundongos transgênicos de aparência decrépita que criou em 2000. Em vez de desenvolverem tumores como era esperado, os camundongos experimentaram uma doença estranha. Quando tinham três meses de idade, seus pelos estavam finos e seus olhos, cobertos de cataratas. Demorou anos para que ele descobrisse o porquê: os camundongos estavam envelhecendo rapidamente. Seus corpos estavam entupidos com um estranho tipo de célula que não se dividia, mas não morria.

Isso deu a van Deursen e seus colegas da Clínica Mayo em Rochester, Minnesota, uma idéia: matar essas células "zumbis" nos camundongos poderia atrasar seu envelhecimento prematuro? A resposta foi sim. Em um estudo de 2011, a equipe descobriu que a eliminação dessas células "senescentes" prevenia muitos dos estragos provocados pela idade. A descoberta desencadeou uma série de achados semelhantes. Nos sete anos seguintes, dezenas de experiências confirmaram que as células senescentes se acumulam nos órgãos à medida que envelhecem, e que eliminá-las pode aliviar, ou até mesmo prevenir, certas doenças. Só neste ano, a limpeza destas células em camundongos se mostrou capaz de restaurar a condição física, a densidade do pelo e a função renal. Também houve melhoras em doenças pulmonares, e até mesmo retificação de cartilagens danificadas. E em um estudo de 2016, o procedimento pareceu prolongar a vida útil de camundongos que envelheceram em ritmo normal.

"É possível estimular a produção de novos tecidos apenas pela remoção de células senescentes", diz Jennifer Elisseeff, autora sênior do artigo sobre cartilagem e engenheira biomédica da Universidade Johns Hopkins de Baltimore, Maryland. O procedimento pode forçar alguns dos mecanismos de reparação natural do tecido, segundo ela.

Este fenômeno antienvelhecimento tem sido uma virada inesperada no estudo de células senescentes, um tipo comum de células não divisíveis descrito pela primeira vez há mais de cinco décadas. Quando uma célula entra na senescência - e quase todas as células têm esse potencial - ela deixa de produzir cópias de si mesma, começa a eliminar centenas de proteínas e intensifica e explosão dos caminhos anti-morte. Uma célula senescente está em seu crepúsculo: não exatamente morta, mas também não se divide como em seu auge.

Agora, as empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão interessadas em testar medicamentos - conhecidas como senolíticos - que matam células senescentes na esperança de reverter, ou pelo menos prevenir, os estragos do envelhecimento. A Unity Biotechnology em San Francisco, Califórnia, co-fundada por van Deursen, planeja realizar vários testes clínicos nos próximos dois anos e meio, tratando pessoas com osteoartrite, doenças oculares e pulmonares. Na Clínica Mayo, o gerontologista James Kirkland, que participou do estudo de 2011, iniciou com cautela um punhado de pequenos testes que utilizam drogas senolíticas contra uma série de doenças relacionadas à idade. "Eu perco o sono à noite porque essas coisas sempre parecem boas em camundongos e ratos, mas, quando você chega às pessoas, bate em uma parede de tijolos", diz Kirkland.

Nenhum outro elixir antienvelhecimento já passou por essa parede - e por algumas boas razões. É quase impossível conseguir financiamento para testes clínicos que meçam um aumento na longevidade saudável. E mesmo visto apenas como um conceito, o envelhecimento é escorregadio. O FDA não o classifica como uma condição com necessidade de tratamento.

Ainda assim, se alguns dos testes oferecer "uma prova da eficácia em humanos", diz o presidente da Unity, Ned David, haverá um enorme incentivo para desenvolver tratamentos e entender melhor o processo fundamental do envelhecimento. Outros pesquisadores que estudam o processo estão observando de perto. Os senolíticos estão "absolutamente prontos" para testes clínicos, diz Nir Barzilai, diretor do Instituto de Pesquisa sobre Envelhecimento da Faculdade de Medicina Albert Einstein em Nova York. "Eu acho que os senolíticos são drogas que podem ser disponibilizadas em breve e que já podem ser eficazes nos idosos hoje, ou mesmo nos próximos anos."

O lado sombrio

Quando os microbiólogos Leonard Hayflick e Paul Moorhead cunharam o termo “senescência” em 1961, sugeriram que ele representava o envelhecimento em nível celular. Contudo, pouca pesquisa sobre envelhecimento havia sido feita naquela época, e Hayflick lembra de pessoas o chamando de idiota por fazer essa observação. A ideia foi ignorada por décadas.

Embora muitas células morram por conta própria, todas as células somáticas (aquelas que não são reprodutivas) que se dividem têm a capacidade de sofrer senescência. Entretanto, durante muito tempo, essas células de meia-idade eram apenas uma curiosidade, diz Manuel Serrano, do Instituto de Pesquisa em Biomedicina de Barcelona, Espanha, que estudou a senescência por mais de 25 anos. "Não tínhamos certeza se essas células estavam fazendo algo importante". Apesar de auto-desabilitarem a capacidade de replicação, as células senescentes permanecem ativas metabolicamente, frequentemente continuando a apresentar funções celulares básicas.

Em meados dos anos 2000, a senescência era entendida principalmente como um meio de parar o crescimento de células danificadas para suprimir tumores. Hoje, pesquisadores continuam a estudar como a senescência surge durante o desenvolvimento e em doenças. Eles sabem que, quando uma célula sofre mutação ou é danificada, muitas vezes deixa de se dividir - para evitar passar o dano às células filhas. Células senescentes também foram identificadas na placenta e em embriões, nos quais parecem orientar a formação de estruturas temporárias antes de serem eliminadas por outras células.

Porém, não demorou muito para pesquisadores descobrirem o que a bióloga molecular Judith Campisi chama de "lado sombrio" da senescência. Em 2008, três grupos de pesquisa, incluindo o de Campisi no Instituto Buck de Pesquisa sobre Envelhecimento em Novato, Califórnia, revelaram que as células senescentes excretam moléculas em demasia - incluindo citocinas, fatores de crescimento e proteases - que afetam a função das células vizinhas e promovem inflamações locais. O grupo de Campisi descreveu essa atividade como o fenótipo secretor associado à senescência da célula, ou SASP, na sigla em inglês. No recente trabalho inédito, sua equipe identificou centenas de proteínas envolvidas em SASPs.

Em tecidos jovens e saudáveis, diz Serrano, essas secreções provavelmente fazem parte de um processo restaurador, pelo qual as células danificadas estimulam o reparo em tecidos próximos e emitem um sinal de socorro, fazendo o sistema imunológico eliminá-los. No entanto, em algum momento, as células senescentes começam a se acumular - um processo ligado a problemas como osteoartrite, inflamação crônica das articulações e aterosclerose, endurecimento das artérias. Ninguém tem certeza de quando e por que isso acontece. Foi sugerido que, ao longo do tempo, o sistema imunológico deixa de responder às células.

Surpreendentemente, as células senescentes revelam-se ligeiramente diferentes em cada tecido. Eles secretam citocinas diferentes, expressam diferentes proteínas extracelulares e utilizam táticas diferentes para evitar a morte. Essa incrível variedade se tornou um desafio para os laboratórios detectarem e visualizarem células senescentes. "Não há nada definitivo sobre uma célula senescente. Nada. Ponto final", diz Campisi.

Na verdade, mesmo a característica que define uma célula senescente - que é o fato de ela não se dividir - não é absoluta. Após a quimioterapia, por exemplo, as células demoram até duas semanas para se tornarem senescentes, antes de se reverterem, em algum momento, para um estado proliferante e cancerígeno, diz Hayley McDaid, farmacologista da Faculdade de Medicina Albert Einstein. Apoiando essa idéia, uma grande colaboração de pesquisadores descobriu neste ano que a remoção de células senescentes logo após a quimioterapia, nos modelos de camundongos para câncer de pele e de mama, torna o câncer menos propenso a se espalhar.

A falta de recursos universais dificulta fazer um inventário de células senescentes. Pesquisadores precisam usar um grande painel de marcadores para procurá-las nos tecidos, tornando o trabalho árduo e caro, diz van Deursen. Um marcador universal para a senescência tornaria o trabalho muito mais fácil - mas os pesquisadores não conhecem nenhuma proteína específica para rotular, ou um processo para identificá-las. "Apostaria meu dinheiro que nunca encontraríamos um marcador específico para a senescência", acrescenta Campisi. "Eu apostaria uma boa garrafa de vinho nisso."

Contudo, no início deste ano, um grupo desenvolveu uma maneira de contar essas células nos tecidos. Valery Krizhanovsky e seus colegas do Instituto de Ciência Weizmann em Rehovot, Israel, mancharam tecidos em busca de marcadores moleculares de senescência e criaram imagens para analisar o número de células senescentes em tumores e tecidos envelhecidos de camundongos. "Havia algumas células a mais do que eu achava que realmente encontraríamos", diz Krizhanovsky. Em camundongos jovens, não mais de 1% das células em qualquer órgão eram senescentes. Em camundongos de dois anos de idade, no entanto, até 20% das células estavam senescentes em alguns órgãos.

Contudo, há um lado bom nessas células “crepusculares” elusivas: elas podem ser difíceis de encontrar, mas são fáceis de matar.

Deixando o velho para trás

Em novembro de 2011, em um voo de três horas, David leu o artigo recém publicado de Deursen e Kirkland sobre a eliminação de células zumbis. Então, ele leu novamente, e depois uma terceira vez. A idéia "foi tão simples e bonita", lembra David. "Era quase poético." Quando o voo aterrissou, David, um empreendedor de biotecnologia em série, imediatamente ligou para van Deursen e, dentro de 72 horas, o convenceu a se reunirem para discutir a formação de uma empresa antienvelhecimento.

Kirkland, juntamente de colaboradores do Instituto de Pesquisa Médica Sanford Burnham em La Jolla, Califórnia, inicialmente tentou usar uma tela de alto rendimento para identificar rapidamente um composto que mataria células senescentes. Porém, eles descobriram que era "uma tarefa monumental" dizer se uma droga estava afetando as células que se dividem ou se não dividem, lembra Kirkland. Depois de várias tentativas falhas, ele tentou outra abordagem.

Células senescentes dependem de mecanismos de proteção para sobreviverem em seu estado de "mortos-vivos", então Kirkland, em colaboração com Laura Niedernhofer e outras pessoas do Instituto de Pesquisa Scripps em Jupiter, na Flórida, começou a procurar por esses mecanismos. Eles identificaram seis caminhos de sinalização que impedem a morte celular, os quais as células senescentes ativam para sobreviverem.

Então, era apenas uma questão de encontrar compostos que iriam perturbar esses caminhos. No início de 2015, a equipe identificou os primeiros senolíticos: um medicamento de quimioterapia aprovado pelo FDA, chamado dasatinib, que elimina progenitores de células de gordura humana os quais se tornaram senescentes; e um suplemento alimentar de saúde derivado de plantas, a quercetina, que tem como alvo células endoteliais humanas senescentes, entre outros tipos de células. A combinação dos dois - que funcionam melhor em conjunto do que separados - alivia uma série de distúrbios relacionados à idade em camundongos.

Dez meses depois, Daohong Zhou, da Universidade do Arkansas para Ciências Médicas em Little Rock, e seus colegas identificaram um composto senolítico - agora conhecido como navitoclax - que inibe duas proteínas da família BCL-2, as quais geralmente ajudam as células a sobreviver. Descobertas semelhantes foram relatadas semanas demais pelos laboratórios de Kirkland e de Krizhanovsky.

Até agora, 14 senolíticos foram descritos na literatura científica, incluindo pequenas moléculas, anticorpos e, em março deste ano, um peptídeo que ativa uma vida de morte celular e pode restaurar o pelo lustroso e a boa condição física em camundongos idosos.

Até agora, cada senolítico mata um tipo particular de células senescentes. Marcar as diferentes doenças do envelhecimento, portanto, exigirá vários tipos de senolíticos. "Isso é o que vai tornar o processo difícil: cada célula senescente pode ter uma maneira diferente de se proteger, então teremos que encontrar combinações de medicamentos para limpar todas elas", diz Niedernhofer. A Unity mantém um grande atlas documentando quais células senescentes estão associadas com quais doenças; cada fraqueza típica de determinados tipos de células e como explorar essas falhas; e a química necessária para construir o medicamento certo para um tecido específico. Não há dúvidas de que, para diferentes indicações, diferentes tipos de drogas precisarão ser desenvolvidos, diz David. "Em um mundo perfeito, você não precisaria fazer isso. Mas, infelizmente, a biologia não recebeu esse memorando."

Para todos os desafios, os medicamentos senolíticos possuem várias qualidades atraentes. As células senescentes provavelmente precisarão ser limpas apenas periodicamente - digamos, uma vez por ano - para prevenir ou atrasar a doença. Então, o medicamento será usado por pouco tempo. Esse tipo de entrega rápida pode reduzir as chances de efeitos colaterais e as pessoas podem tomá-los durante períodos de boa saúde. A Unity planeja injetar os compostos diretamente no tecido doente, como uma articulação do joelho no caso de osteoartrite, ou a parte de trás do olho para alguém com degeneração macular relacionada à idade.

E, diferentemente do câncer, em que uma única célula restante pode desencadear um novo tumor, não há necessidade de matar todas as células senescentes em um tecido: estudos em camundongos sugerem que eliminar a maioria delas é suficiente para fazer a diferença. Finalmente, as drogas senolíticas limparão apenas as células senescentes as quais já estão presentes - elas não impedirão a formação de novas células desse tipo no futuro, o que significa que a senescência pode continuar a desempenhar o papel original de supressão de tumor no corpo.

Essas vantagens não convenceram todo mundo sobre o poder dos senolíticos. Quase 60 anos após sua descoberta inicial, Hayflick agora acredita que o envelhecimento é um processo biofísico inexorável que não pode ser alterado pela eliminação de células senescentes. "Os esforços para interferir no processo de envelhecimento estão ocorrendo desde o início do registro da história humana", ele diz. "E não conhecemos nada - nada - que demonstrou interferir nesse processo.”

Os fãs dos senolíticos, encorajados pelos recentes resultados, estão muito mais otimistas. No ano passado, o laboratório de van Deursen foi além de seus testes em camundongos super-envelhecidos e mostrou que matar células senescentes nos animais que envelheceram normalmente atrasou a deterioração dos órgãos associados ao envelhecimento, incluindo o rim e o coração. E - para a alegria dos entusiastas anti-envelhecimento por aí - isso prolongou a vida média dos animais em cerca de 25%.

Os resultados bem-sucedidos de estudos em camundongos já atraíram sete ou oito empresas para o campo, estima Kirkland. Na Clínica Mayo, foi aberto um teste clínico, combinando dasatinib e quercetina contra doenças renais crônicas. Kirkland planeja tentar outros senolíticos contra diferentes doenças relacionadas à idade. "Queremos usar mais de um conjunto de agentes em todos os testes e observar mais de uma condição", ele diz.

Se a eliminação de células senescentes em seres humanos realmente melhorar as doenças relacionadas com a idade, os pesquisadores terão como objetivo criar terapias antienvelhecimento mais amplas, diz David. Enquanto isso, estudiosos da área insistem que ninguém deveria tomar esses medicamentos até que testes adequados de segurança em humanos estejam completos. Em roedores, os compostos senolíticos demonstraram retardar a cicatrização de feridas, e pode haver efeitos colaterais adicionais. "É muito perigoso", diz Kirkland.

Van Deursen diz que continuar a responder questões biológicas básicas é a melhor chance de sucesso do campo. “Apenas assim conseguiremos entender o que realmente é o envelhecimento e como podemos, de uma forma inteligente, interferir nele.”

Megan Scudellari, Nature
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