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Pesquisa com sistema imunológico do cérebro traz esperança para tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica

Terapia em roedores focada nas células microglias foi capaz de interromper tremores e fazê-los voltar a andar

Virginia M-Y. Lee e Krista J. Spiller da Escola de Medicina Perelman na Universidade da Pensilvania
As Microglias (em vermelho) envolvem um neurônio motor na coluna vertebral de um camundongo projetado e estão limpando o TDP-43  humano (em verde). Escala: 100 μm

A morte seletiva dos neurônios motores é a marca da doença de Lou Gehrig, também conhecida como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Ainda assim, os neurologistas suspeitam que haja outros tipos de células cerebrais envolvidas na progressão dessa doença, e talvez protegê-las possa abrir caminho para métodos de tratamento de patologias hoje incuráveis. Para entender essa questão, pesquisadores da Universidade da Pensilvânia projetaram  um camundongo no qual o dano causado pela proteína humana mutante TDP-43 poderia ser revertido por um tipo de célula imunológica cerebral. O TDP-43 é uma proteína que se dobra da maneira errada, acumulando-se nas áreas motoras do cérebro dos pacientes com ELA. 

As descobertas foram publicadas esta semana na revista Nature Neuroscience, num artigo de autoria de Krista J Spiller e de Virginia M-Y. Lee,  diretora do Centro de Pesquisa de Doenças Degenerativas  da universidade. As autoras relatam que as microglias, as primeiras células de resposta imune no cérebro e na coluna vertebral, são essenciais para lidar com a morte neural associada ao TDP-43. Esse estudo é o primeiro a demonstrar como as microglias saudáveis respondem ao TDP-43 patológico em um animal vivo. 

“A visão predominante no campo é de que a inflamação do sistema imune contribui para a morte dos neurônios na ELA, contudo, esse estudo mostra o oposto - que as microglias na verdade são essenciais para a sobrevivência dos neurônios,” disse Lee.

O número das microglias continuou estável nos camundongos com sintomas da ELA. No entanto, depois que os pesquisadores suprimiram quimicamente a manifestação da proteína patológica humana TDP-43 nos camundongos, as microglias proliferaram dramaticamente, mudaram seu formato e os genes que expressavam.

Os pesquisadores ficaram confusos sobre o motivo de as microglias não reagiram automaticamente à presença do TDP-43 mutante, e a razão porque impedi-lo de se expressar levou as microglias a reagirem. “Isso ainda é um mistério, mas nós gostaríamos muito de solucioná-lo em estudos futuros,” disse Spiller.

As microglias, que são normalmente ramificadas, recolheram suas extensões e aumentaram o tamanho do corpo celular principal. (Essa mudança rápida no formato é bastante rara para as microglias no sistema nervoso central, embora os macrófagos, que são o equivalente das microglias no sistema imunológico das partes periféricas do corpo, tenham uma dinâmica similar para as mudanças de forma.)

As microglias transformadas e agora abundantes multiplicaram-se por  70 depois de uma semana, e eliminaram de forma seletiva o TDP-43 humano acumulado nos neurônios motores. As microglias cercaram os neurônios cheios de TDP-43 e ativaram genes para criar proteínas que as ajudassem a se grudar às células doentes, e induzir o processo chamado fagocitose, que consiste em englobar as proteínas mutantes para depois eliminá-las. Depois da remoção dessas células, os camundongos pararam de apresentar sintomas de disfunções motoras como o bater das pernas e os tremores, e ainda recuperaram sua habilidade de andar e de ganhar peso.

No entanto, o TDP-43 não foi totalmente eliminado nos camundongos que não possuíam as microglias. Quando a proliferação das microglias foi bloqueada, o camundongo não conseguiu recuperar toda a função muscular, revelando o quão importante as microglias são para limpar os aglomerados de proteínas mal dobradas. 

“A forma como as microglias reativas protegem os neurônios mostra que há outros caminhos para terapias para ELA,” Spiller disse. “Por exemplo, queremos saber se podemos encorajar a expansão das microglias nos pacientes em estágios iniciais da ELA para salvar seus neurônios motores.”  

Escola de Medicina Perelman na Universidade da Pensilvânia

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