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Pesquisadores associam expressão gênica a autismo

Genes extremamente longos e enzimas alteradas estão presentes em pessoas com o transtorno

 

mathagraphics/shutterstock
Mais longos que se pensava. Pesquisadores descobriram genes associados a autismo de três a quatro vezes mais longos que os genes médios expressos em neurônios.

Por Virginia Hughes e SFARI.org

Reproduzido com a permissão da SFARI.org, uma divisão editorial independente da Fundação Simons. 

De acordo com um estudo publicado em 5 de setembro na revista Nature, as enzimas chamadas topoisomerases são cruciais para a expressão de genes extremamente longos em neurônios e, conforme a pesquisa, mais de 25% deles são candidatos conhecidos para o autismo. 

No processo de suas análises, os pesquisadores depararam com algo surpreendente sobre os genes desse condição: em geral, eles são de três a quatro vezes mais longos que os genes médios expressos em neurônios.

“É notável que ninguém tenha observado isso antes, pelo menos que eu saiba”, observa Benjamin Philpot, professor associado de biologia celular e fisiologia na University of North Carolinaem Chapel Hill, e um dos líderes do estudo. “Os genes são definitivamente muito mais compridos. É muito impressionante”.

Os resultados sugerem que defeitos na topoisomerase, tanto causados por mutações genéticas como por influências ambientais, podem contribuir para alguns casos de autismo e outros transtornos de desenvolvimento, dizem os pesquisadores.

Se for verdade que os genes longos são preferencialmente afetados no autismo, “as implicações são realmente muito fascinantes”, observa James Sutcliffe, professor associado de fisiologia molecular e biofísica da Vanderbilt University em Nashville, no Tennessee, que não esteve envolvido na pesquisa.

Em estudos de sequenciamento genético, por exemplo, as mutações encontradas em genes longos tendem a ser descontadas em análises estatísticas. Isso porque, quanto mais longo um gene, mais provável é que abrigue uma mutação acidental. O novo estudo, porém, sugere que as mutações em genes longos devem ser consideradas com mais atenção.

“Isso levanta uma questão muito interessante sobre se podemos estar corrigindo por eliminação algo inerente ao risco da doença”, diz Sutcliffe.

 Alvos de transcrição:

As enzimas da topoisomerase são encontradas em todas as células e são conhecidas por sua função de “desatar nós” no DNA. 

“Quando uma célula se divide, o DNA se emaranha e essas enzimas cortam o DNA para desenrolá-lo”, explica Mark Zylka, professor associado de biologia celular e fisiologia da University of North Carolinaem Chapel Hill, que liderou o novo estudo com Philpot.

Medicamentos que inibem essas enzimas bloqueiam os processos de corte impedindo a replicação do DNA e, com isso, a divisão celular. Devido a essa propriedade, têm sido utilizados há décadas em tratamentos contra o câncer.

No final de 2011, Zylka e Philpot relataram na revista Nature que em neurônios da medula espinhal uma enzima topoisomerase inibidora, chamada de topotecano, ativa a cópia normalmente silenciosa do UBE3A, o gene danificado na síndrome de Angelman, um transtorno do desenvolvimento relacionado ao autismo. Acredita-se que as duplicações de UBE3A também provoquem alguns casos de autismo.

Foi um choque descobrir que as (enzimas) topotecano tinham esses efeito nos neurônios, diz Zylka, porque os neurônios não se dividem. “Por essa razão, queríamos descobrir o que elas estavam fazendo ali”.

Alguns estudos haviam demonstrado que, além de seu papel em desenrolar o DNA, as topoisomerases estavam envolvidas na transcrição do DNA em sequências de RNA.

Seguindo essa indicação, os pesquisadores expuseram neurônios cultivados de camundongos e seres humanos a enzimas topotecano e mediram as mudanças na expressão em todo o genoma.

O estudo constatou que os inibidores da topoisomerase intensificam a expressão de 28 genes e diminuíram a de outros 155. Todos os genes amortecidos têm, pelo menos, 67 quilobases (kb). [Uma quilobase é uma unidade de medida em biologia molecular significando 1.000 pares de bases de DNA].

“À medida que aumenta a quantidade de enzimas maiores são as chances de que a expressão do gene diminua”, diz Zylka. “Em torno de 200 kb ou mais, as substâncias inibem cerca de 90% desses genes”.

Os resultados sugerem que as topoisomerases são importantes para a expressão de genes extremamente longos.

O artigo ilustra “uma biologia celular de fato muito, muito bonita”, diz Brett Abrahams, professor assistente de genética no Albert Einstein College of Medicine,em Nova York, que não esteve envolvido no estudo. “Para mim está claro o que concluir do elo em potencial com o autismo”.

Listas de autismo:

Os pesquisadores notaram que muitos dos genes regulados por topoisomerases estão envolvidos na função das sinapses, as junções entre neurônios, e também no autismo. Eles fizeram uma referência cruzada de sua lista com genes candidatos para o autismo catalogados por vários estudos de sequenciamento e pela SFARI Gene, um abrangente banco de dados de genes ligados ao autismo. (A SFARI Gene é financiada pela Fundação Simons, a organização-mãe da SFARI.org).

Eles constataram que 49 dos 183 genes afetados pelas topoisomerases — 27% — tinham sido previamente ligados ao autismo, uma proporção muito maior que seria observada por acaso.

Enquanto esse trabalho estava em andamento, outros dois estudos apareceram mostrando que alguns poucos indivíduos autistas são portadores de mutações na topisomerase dos genes 3, 4. Em setembro, dois estudos na revista Nature Neuroscience ligaram a TOP3B, a topoisomerase que influencia o RNA, à esquizofrenia, ao transtorno cognitivo e à chamada síndrome do X frágil 5.6.

Os pesquisadores também descobriram que os genes candidatos do autismo em sua lista têm, em média, 217 kb em comparação com os 59 kb de um gene típico expresso em neurônios do córtex.

No entanto, Abrahams observa que muitos dos genes na lista foram ligados apenas fracamente ao autismo. Além disso, ressalta ele, não se sabe se o efeito do gene longo é específico do autismo.

“E quanto aos genes do câncer? Ou da diabete? Ou ainda os genes envolvidos na regulação do sono?”, pergunta Abrahams. “Se você pegasse qualquer uma dessas outras listas elas também mostrariam um enriquecimento dos genes longos?”

Ninguém sabe por que os genes do autismo podem ser tão longos. Zylka especula que poderia ser por causa de mecanismos envolvidos na replicação do DNA. Em células que se dividem, explica ele, há uma pressão seletiva contra genes longos porque as enzimas envolvidas na produção de RNA e na cópia do DNA podem colidir umas com as outras.

No entanto, os neurônios não se dividem. “Acreditamos que, do ponto de vista evolutivo, os neurônios podem expressar esses genes realmente grandes porque não existem tantos efeitos prejudiciais”, diz ele.

Em experimentos em andamento, Zylka e Philpot estão estudando substâncias medicamentosas que, como os inibidoras da topoisomerase, têm a capacidade de quebrar as enzimas e, em troca, perturbar uma série de genes do autismo.

“Isso é algo em que realmente estamos interessados — em influências ambientais”, diz Philpot. Até agora, ele e Zylka encontraram pelo menos um composto que tem efeitos sobre os genes longos, similares aos dos inibidores da topoisomerase. “Temos alguns dados empolgantes”.