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Possível terapia anti-envelhecimento cerebral se mostra promissora em camundongos

Animais idosos que receberam injeção do componente hormonal klotho aprendem e lembram melhor

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Clotho, uma das Três Moiras da mitologia grega, carregava a pesada responsabilidade de tecer o fio da vida humana. Parece adequado, então, que uma proteína ligada à redução e ao prolongamento dos períodos de vida deveria tirar o seu nome desta figura mítica. Os pesquisadores descobriram a proteína klotho em 1997, quando viram que uma redução em seus níveis parecia fazer os animais envelhecerem mais rápido. Por outro lado, camundongos geneticamente modificados para manter os níveis de klotho elevados vivem 30% mais do que camundongos normais. Pesquisas recentes sugerem que a própria proteína poderia formar a base de terapias anti-envelhecimento.

Desde então, muitos estudo estabeleceram a proteína klotho como promotora de longevidade, inclusive em seres humanos, com inúmeros efeitos protetores em órgãos por todo o corpo. Seus níveis diminuem com a idade, mas algumas pessoas - com uma versão do gene klotho conhecida como KL-VS - produzem mais proteínas e, tipicamente, vivem por mais tempo. Agora, um novo estudo, liderado pela médica e neurocientista Dena Dubal, da Universidade da Califórnia em São Francisco, sugere que a klotho tem potencial como terapia contra o envelhecimento cerebral e as doenças que o acompanham. A equipe encontrou efeitos benéficos na memória, na aprendizagem e em alguns dos déficits motores encontrados na doença de Parkinson de camundongos jovens e em processo de envelhecimento.

Esses resultados apontam para uma possível terapia para doenças relacionadas ao envelhecimento cerebral, como o Alzheimer, as quais estão aumentando devido a tendências demográficas. "Nosso período de vida quase dobrou desde o início dos anos 1900", diz Dubal. "Mas não existe uma terapia médica efetiva para o insidioso problema da perda de função cerebral devido à idade e às doenças."

A difícil busca por essa terapia levou Dubal a se perguntar se a klotho poderia desacelerar o declínio cognitivo. Em um estudo de 2014, ela e seus colegas testaram mais de 700 pessoas, com 52 a 85 anos, em uma série de medidas cognitivas. Alguns dos objetos de estudo apresentaram a variável benéfica do gene KL-VS. Os pesquisadores descobriram que aqueles com a variante apresentaram a mesma taxa de declínio, mas começaram com uma vantagem: eles possuíam níveis mais altos de funcionamento em diversos testes cognitivos, independentemente da idade.

Efeitos similares foram ativados em camundongos geneticamente modificados que produziam altos níveis de klotho. Análises do tecido cerebral dos camundongos "inteligentes" revelaram diferenças em um tipo de receptor químico (NMDA), fundamental para o controle de processos básicos à aprendizagem e à memória. Coletivamente conhecidos como plasticidade sináptica, eles alteram a força das conexões entre os neurônios (as sinapses) em resposta à experiência. Os camundongos tinham em seus hipocampos e córtices frontais, duas regiões chaves para a memória, o dobro do número de um componente - ou subunidade - dos receptores NMDA conhecidos como GluN2B. Bloquear o GluN2B com uma droga fez cessarem os benefícios cognitivos. Essas descobertas sugeriram que a klotho funciona aumentando o número de subunidades GluN2B nos receptores NMDA.

Esse estudo envolveu pessoas e camundongos com altos níveis de klotho ao longo de suas vidas, o que levantou outra questão: a klotho poderia ser administrada intermitentemente como um medicamento e ter efeitos benéficos semelhantes? No estudo atual, a equipe usou um fragmento sintético de klotho, combinando aquele secretado pelas células que circulam no sangue como um hormônio que regula muitas funções biológicas. Testaram camundongos jovens em um conjunto de tarefas em labirintos, que taxavam tanto a sua memória espacial quanto a sua aprendizagem, assim como a memória de trabalho (a capacidade de armazenar informações na memória de curto prazo diante da distração).

Ambas as medidas melhoraram nos camundongos tratados, e a administração da molécula beneficiou a memória de trabalho apenas quatro horas após a injeção.

Quando combinados com tarefas de treinamento para melhorar o funcionamento cognitivo, os efeitos continuaram por ao menos duas semanas, muito depois de o hormônio ser eliminado do corpo, sugerindo que aconteceu uma reorganização neural duradoura. "Em poucas horas, em um cérebro adulto jovem, a função cognitiva é melhorada - isso é poderoso e possui implicações no pensamento sobre aprimoramento cognitivo", diz Dubal. "Contudo, o nosso foco é aproveitar esse achado para cérebros com disfunção, com a esperança de que possa ajudar as pessoas que sofrem com doenças e melhorar a sua qualidade de vida."

Com esse objetivo, os pesquisadores testaram camundongos idosos (com 18 meses de idade, o equivalente a um humano de 65 anos) e observaram melhoras em uma tarefa que mede tanto a memória funcional quanto a memória espacial após uma única injeção do componente. "Ele realmente melhorou a capacidade do camundongo idoso para navegar e explorar novos territórios", segundo Dubal.

Então, a equipe começou a utilizar camundongos projetados para imitar a doença de Parkinson, que produz altos níveis da proteína humana alfa-sinucleína. Os camundongos tratados melhoraram significativamente nos testes de função motora e cognitiva, e análises do tecido cerebral mostraram que o tratamento não alterou os níveis de alfa-sinucleína. Dubal supõe que, em vez de mirar as proteínas tóxicas diretamente como outras abordagens fazem, a klotho aumenta a resiliência do cérebro às injúrias tóxicas. A equipe também mediu os aumentos duradouros na força da conexão neuronal após a estimulação do hipocampo. "Nossa melhor especulação, dado que vemos uma função sináptica bastante avançada, é que, de alguma forma, fortalecendo a sinapse, os efeitos do envelhecimento e as doenças relacionadas à alfa-sinucleína são combatidas", diz Dubal.

Para explorar como a klotho exerce seus efeitos, a equipe analisou os níveis de GluN2B no hipocampo dos camundongos tratados, esperando encontrar um maior número de subunidades de receptores, como fizeram no estudo anterior. "Observamos cuidadosamente os níveis de GluN2B e eles não eram diferentes; isso não correspondeu à nossa hipótese", diz Dubal. Um dos pesquisadores, Julio Leon, gradualmente começou a pensar que a proteína não estava aumentando o número de GluN2B, mas sim ativando os componentes do receptor que já estavam no lugar. Então, a equipe bloqueou o GluN2B com uma droga, e novamente descobrindo que isso abolia os efeitos benéficos da klotho. Finalmente, a equipe analisou mudanças em cerca de 4 mil proteínas após o tratamento, o que apontou para sinalização por glutamato - envolvendo o neurotransmissor usado pelos receptores de NMDA - como o principal processo afetado pela klotho.

O hormônio anti-envelhecimento gera esses efeitos sem entrar no cérebro, porque é muito grande para atravessar a barreira hematoencefálica protetora. Os pesquisadores não encontraram evidências de que o fragmento de proteína entrasse no cérebro ou alterasse os níveis de klotho do próprio cérebro. "Já que o fragmento não atravessa a barreira hematoencefálica, parece que deve interagir com outro fator capaz de entrar no cérebro", diz o neurocientista David Holtzman, da Universidade de Washington em Saint Louis, o qual não esteve envolvido no estudo. "Será importante entender nos estudos futuro se esse é um fator relacionado ao sistema imunológico ou a outra coisa, pois os efeitos podem ser úteis do ponto de vista clínico."

A maioria dos estudos em camundongos não conseguiu obter sucesso em testes com humanos, mas há dois motivos para otimismo: a klotho é produzida naturalmente nos rins e nos cérebros humanos, e nós experimentamos níveis bastante variados dela ao longo de nossas vidas, de modo que a tolerabilidade e a segurança são menos preocupantes. Ela também está associada a maior cognição humana. "É realmente importante para mim, como médica [e] cientista, que aquilo que estudamos em camundongos tenha relevância em seres humanos", diz Dubal. "Porém, temos fortes evidências de que a klotho está ligada a melhor saúde cerebral em humanos, pelo menos por associação."

A neurocientista Carmela Abraham da Universidade de Boston está investigando formas de aumentar o fornecimento de klotho ao cérebro. "O que é incrível aqui é que algo que você injeta na barriga tem tais efeitos na cognição sem aumentar os níveis de klotho no cérebro", segundo ela. Abraham colaborou com Dubal e Lennart Mucke, do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas, tanto no trabalho de 2014 como em um estudo de 2015, o qual mostrou que a adição do gene que eleva os níveis de klotho em ratos modificados para imitar a doença de Alzheimer resgata as deficiências cognitivas geralmente vistas nestes animais. Embora entusiasmado com o potencial da klotho, Abraham possui duas reservas: primeiramente, os efeitos da proteína podem envolver muitos passos em uma cadeia de eventos moleculares pelos quais afeta o GluN2B. "Nós não conhecemos o mecanismo", diz Abraham. "É importante encontrar todas as moléculas no percurso, antes de fazer qualquer coisa com humanos". Em segundo lugar, ela diz que muitos grupos estão lutando para fazer a klotho de forma consistente devido ao tamanho e complexidade da proteína. O seu grupo está tentando identificar moléculas as quais interagem com a klotho. "Se for um hormônio, ele deve ter um receptor", ela diz. "Assim que encontramos esse receptor, podemos projetar pequenas moléculas para ativá-lo, o que seria muito mais fácil de produzir do que uma proteína enorme como a klotho."

De sua parte, Dubal está interessada em fazer parcerias com empresas de biotecnologia e farmácia com o objetivo de avançar para testes de klotho em humanos. “Se nossa descoberta leva a caminhos para pequenas moléculas eficazes ou biológicos baseados em klotho melhorarem as funções e a resiliência do cérebro, qualquer um deles ou ambos seriam um avanço notável para potencialmente melhorar a qualidade de vida”, ela diz.

Simon Makin
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