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Substituição maciça de pele salva vida de criança

Médicos europeus usam terapia gênica para corrigir doença hereditária e trocam 80% da epiderme de refugiado sírio

CMR Unimore
Camada da pele geneticamente modificada cultivada no laboratório do Centro de Medicina Regenerativa da Universidade de Modena e Reggio Emilia (CMR Unimore, na sigla em inglês).
A equipe de médicos alemães percebeu que precisava fazer algo drástico, ou seu paciente de sete anos de idade morreria. O garoto havia escapado com seus pais da Síria devastada pela guerra, e uma rara doença genética o deixou com feridas em carne viva e cheias de bolhas por 80% de seu corpo. Seus médicos numa unidade infantil para queimaduras tentaram de tudo para curar sua doença, chamada epidermólise bolhosa juncional - até mesmo enxertar a pele do pai para ver se assim se curaria os machucados da criança. Contudo, seu corpo rejeitou o enxerto. Finalmente, mandaram um e-mail para Michele De Luca, pesquisador da Itália, pedindo ajuda.

Doze anos antes, De Luca, diretor do Centro de Medicina Regenerativa da Universidade de Modena e Reggio Emilia, usou com sucesso a terapia gênica para recuperar a pele das pernas de uma pessoa com uma doença similar. No entanto, ninguém jamais havia tentado utilizar alguma terapia gênica para substituir a quantidade de pele de que o garoto precisava, e o trabalho de De Luca tinha sido posto de lado por obstáculos burocráticos. Porém, após quase uma década preenchendo documentos e melhorando o seu sistema de produção de células da pele, De Luca estava pronto para tentar.

Os médicos pegaram uma pequena amostra de pele de uma das partes do corpo do garoto que não estavam de cor vermelha flamejante ou descamando, e enviaram para De Luca. Sua equipe do Centro utilizou um vírus para inserir uma cópia correta do gente LAMB3 nas células da pele - a própria cópia defeituosa do gene do menino causou sua epidermólise bolhosa. De Luca e seus colegas cultivaram as células da pele em suportes no seu laboratório para formas grandes camadas, que é a forma como os médicos frequentemente atuam no caso de pacientes com queimaduras.

Em duas cirurgias, feitas em outubro e novembro de 2015, as equipes da Itália e da Alemanha cobriram os membros, lados e costas do garoto com as novas camadas de pele. Depois de ter ficado tão doente que mal conseguia levantar da cama após sua cirurgia, “ele já estava de pé no Natal”, diz De Luca. Em janeiro de 2016, o menino, cujo nome não está sendo divulgado para proteger sua privacidade, recebeu mais alguns pedaços de pele - e, em fevereiro, foi liberado do Hospital Universitário da Universidade Ruhr de Bochum, na Alemanha.

Um ano depois, o garoto mostrou com orgulho a sua pele para estudantes e pesquisadores no laboratório de De Luca. “Foi um momento bastante emocionante”, diz De Luca, que publicou um relatório sobre o tratamento na quarta-feira, 8 de novembro, na revista Nature. “Após 10 anos me esforçando para cumprir todas essas regras, papeladas e burocracia, é ao ver um paciente como este que se entende que tudo valeu a pena.”

A epiderme do menino - a camada mais superficial da pele - se regenerou por completo depois das novas células serem acrescentadas, provando pela primeira vez que toda a epiderme é sustentada por apenas algumas relativamente poucas células-tronco na pele, diz De Luca. “Uma vez que a epiderme foi regenerada com células-tronco, elas se comportam da forma que deveriam: ajustam o seu número e continuam fazendo a renovação da epiderme como uma situação fisiológica normal”, disse ele em uma coletiva de imprensa na terça-feira, 7 de novembro.

Outros pesquisadores do campo dizem que estão impressionados com os resultados da equipe. “É um trabalho fantástico”, diz Cédric Blanpain, professor e biólogo de células-tronco da Universidade Livre de Bruxelas, que escreveu um artigo de opinião que acompanha o estudo. “Este é um bonito exemplo de como podemos levar células-tronco para a clínica de uma forma bastante segura e poderosa”, ele diz, também chamando o trabalho de “uma forte demonstração de que apenas algumas poucas células-tronco estão, de fato, mantendo a epiderme da pele, ao invés de muitos progenitores diferentes”.

Algumas pigmentações incomuns continuam na pele do garoto devido ao antigo dano. Contudo, apesar disso, ele é um menino normal de 9 anos de idade que gosta de futebol e corrida, diz De Luca. “Quando realizamos o enxerto, ele estava com 17 quilos”, acrescenta. “Agora, ele é um garoto robusto.”

Sua pele já não têm mais bolhas ou coceiras e, diferentemente de muitos pacientes com queimaduras - os quais devem aplicar pomada uma ou duas vezes por dia pelo resto de suas vidas -, a sua pele não precisa de nenhum tratamento contínuo. Ela também se cura normalmente de cortes e machucado e, além disso, agora produz nível essencialmente normal da proteína laminina 332, a qual faltava na criança desde seu nascimento devido à doença. A proteína é crucial, entre outras coisas, para a aderência da epiderme às demais dermes. O garoto não tem cicatrizes, pois sua doença era - literalmente - apenas superficial. Ela não afetou as dermes mais profundas, nas quais cortes provocam cicatrizes.

Em pacientes com epidermólise bolhosa, cada célula da pele possui uma doença genética que limita sua capacidade de desenvolver uma pele saudável. É por isso que De Luca teve de corrigir o gene antes de cultivar uma pele nova para o menino. A doença pode ser causada por uma de várias mutações. O defeito no gene LAMB3 do garoto deu a ele uma doença devastadora - mas também pode ter tornado a recuperação mais fácil após a terapia gênica, diz Peter Marinkovich, professor associado de dermatologia e especialista em epidermólise bolhosa da Universidade de Stanford, o qual não esteve envolvido no tratamento. Em sua própria pesquisa, Marinkovich usou terapia gênica para tratar quatro pacientes com uma forma genética diferente de epidermólise bolhosa. Esses pacientes mostraram melhora significativa, mas suas peles não foram enxertadas tão suavemente quanto a do menino, ele diz.

De Luca está colaborando com médicos da Casa de Epidermólise Bolhosa (EB) da Áustria e do Hospital Universitário da Universidade de Medicina Paracelsus, em Salzburgo, para conduzir diversos testes clínicos de estágio inicial, testando sua abordagem de terapia gênica em mais 20 pacientes com dois tipos de epidermólise bolhosa. O complicado tratamento não será barato. "Esse é o preço que temos de pagar por uma terapia avançada para uma doença genética", diz De Luca. Cuidar de crianças com epidermólise bolhosa também não é barato, observa Marinkovich, acrescentando que pode custar US$ 100.000 por ano para cobrir suas feridas - o que, às vezes, não é coberto por seguro.

No futuro, De Luca espera usar a terapia em crianças mais novas que o garoto, ou até mesmo em bebês. Crianças com a forma mais séria de epidermólise bolhosa frequentemente morrem depois de alcançar a idade escolar. A prevenção, diz De Luca, é melhor do que a restauração. “Quando mais cedo fizermos isso”, ele explica”, melhor para as crianças”. Em uma criança mais nova e com uma doença menos crítica, a epiderme ainda saudável pode ser removida muito mais devagar e substituída em pedaços ao longo do curso de um ou dois anos, ele diz.

Já que o tratamento ainda está funcionando bem em um paciente com o qual De Luca trabalhou há 12 anos, ele está bastante confiante de que a pele do garoto continuará saudável a longo prazo. Contudo, ninguém realmente pode saber, pois a abordagem é muito nova. De Luca diz que acompanhará indefinidamente o progresso do menino para se certificar de que ele continua a melhorar. A terapia gênica, no entanto, leva consigo o risco do câncer, ele observa. Porém, De Luca espera que, devido ao fato de o tratamento envolver a pele, quaisquer tumores serão fáceis de se detectar, e podem ser rapidamente removidos.

A abordagem da terapia gênica também pode, algum dia, servir para outras doenças de pele. De Luca diz que já tem trabalho o bastante para fazer combatendo a epidermólise bolhosa. Segundo ele, “isso levará muito mais tempo além da minha vida útil de trabalho”.

Karen Weintraub
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