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Sucesso de edição de genes em embriões humanos reacende debate ético

Pesquisadores publicaram estudo que utilizou CRISPR no desenvolvimento de humanos

Shutterstock
Quando se trata de CRISPR, questões sobre a possibilidade de editar embriões humanos estão rapidamente dando lugar a discussões mais focadas em “devemos mesmo fazer isso?” e “quando?”, tão logo os feitos da tecnologia de edição de genes começaram a se acumular.

Hoje, biólogos de Oregon relataram na revista Nature terem obtido sucessos sem precedentes utilizando da tecnologia de edição gênica para alterar embriões humanos viáveis e em estágio inicial. O avanço movimento o campo muito antes das tentativas anteriores feitas por pesquisadores na China e ressalta a necessidade de encontrar algumas respostas - e rápido, segundo pesquisadores. Embora o FDA, órgão do governo estadunidense responsável pelo controle de alimentos e medicamentos, esteja atualmente impedido de dar aprovação a qualquer um que pretenda usar a tecnologia em mulheres grávidas, o estudo sugere que este trabalho poderia ser possível, diz Jennifer Doudna, bioquímica e especialista em CRISPR da Universidade da Califórnia em Berkeley. Contudo, ela e muitas outras pessoas dizem que seria um uso inapropriado da tecnologia. “Não sou categoricamente contra qualquer edição na linhagem germinativa humana”, diz Doudna, “mas acredito que seria necessário ter uma razão para fazê-lo, e que justificasse os riscos e custos.”

A equipe da Universidade de Saúde e Ciência de Oregon editou o DNA de dezenas de embriões para corrigir uma mutação genética a qual frequentemente leva a insuficiência cardíaca. Em seguida, fizeram uma verificação dos embriões editados com sequenciamento de genoma e descobriram que o procedimento não causou erros aparentes. O grupo também conseguiu eliminar quase completamente o mosaicismo - uma falha de edição na qual apenas algumas das células desejadas são reparadas. “Essas são as coisas com as quais todos estavam preocupados em trabalhos anteriores com embriões”, diz George Church, especialista em CRISPR e geneticista da Escola de Medicina de Harvard, que não esteve envolvido no estudo.

O sucesso de edição gênica parece se dever, em grande parte, a uma mudança de procedimento: os pesquisadores introduziram o sistema de edição - a enzima Cas9 e uma sequência de RNA guia que ajuda o maquinário de edição a encontrar seu alvo - ao mesmo tempo em que injetaram o esperma, carregado com a mutação, em um óvulo saudável no laboratório. Isso permitiu que a edição acontecesse muito mais cedo - aparentemente, antes de qualquer replicação celular. Isso é uma saída das abordagens anteriores por outros grupos de pesquisa na China que, em vez disso, introduziram os componentes de edição após o óvulo ter sido fertilizado pelo esperma. "Essa pequena mudança no protocolo de injeção resultou em algo melhor do que todo trabalho anterior em embriões e culturas celulares", diz Church.

Até agora, a prevenção da doença ao empregar o CRISPR-Cas9 para alterar a linhagem germinativa humana - um embrião humano, óvulo ou esperma - permaneceu extremamente controversa, devido a preocupações sobre a introdução involuntária de erros ou a deixar mutações causadoras de doenças, as quais colocariam as futuras gerações em risco. E, até agora, o CRISPR não havia sido tentado em embriões humanos nos EUA. Contudo, Shoukhrat Mitalipov, em Oregon, e seus colegas foram além dos trabalhos chineses anteriores, editando dezenas de embriões com muito mais eficiência.

"Este é um pressentimento do que está por vir", diz Doudna, que também não participou do trabalho. "Isso ressalta a importante discussão que precisa acontecer agora", segundo ela. George Daley, pesquisador de células-tronco e reitor da Escola de Medicina de Harvard, concorda: "Este artigo estabelece que podemos fazer a edição de genes em embriões. A questão que agora permanece é se nós devemos fazê-la - e para que fins? Deve haver certas aplicações que são permitidas e outros proibidas?"

Essas questões foram consideradas no início deste ano por um grupo de trabalho especializado da Academia Nacional de Ciências, Engenharia e Medicina. O grupo divulgou uma orientação dizendo que não seria apropriado prosseguir com qualquer trabalho clínico de edição de linhagem germinativa humana, a menos que houvesse um amplo consenso público sobre a segurança e os méritos do trabalho - algo que não foi conseguido. O comitê da Academia observou que ainda há uma enorme quantidade de pesquisas a serem feitas antes de tentar avançar com algo como iniciar gravidezes. E este artigo publicado na Nature é apenas o início da pesquisa contemplada pelo relatório, diz a estudiosa de direito e bioética R. Alta Charo, da Faculdade de Direito da Universidade de Wisconsin, que co-presidiu o comitê da Academia; mas ela diz que está falando por si mesma, não pelo painel. "Compreender como a edição gênica funciona em embriões humanos exigirá pesquisas em embriões humanos", porque os embriões de ratos, por exemplo, têm diferenças de desenvolvimento específicas da espécie, observa Dana Carroll, professora de bioquímica da Universidade de Utah, a qual pesquisa CRISPR. (A equipe de Mitalipov só permitiu que os embriões humanos passassem ao estágio de blastocisto - quando tinham apenas alguns dias de idade - e não tentaram implantá-los em uma mulher.)

Em seu estudo, Mitalipov e seus colegas editaram a mutação MYBPC3 associada à miocardiopatia hipertrófica (HCM, na sigla em inglês), uma doença do músculo cardíaco a qual afeta cerca de uma em cada 500 pessoas. Mesmo uma única cópia da mutação pode resultar na doença e cerca de 40% dos indivíduos com HCM têm a mutação. No momento, o gene problemático pode frequentemente ser detectado com diagnóstico genético de pré-implantação - triagem de embriões no laboratório -, mas o uso de CRISPR pode aumentar o número de embriões viáveis, segundo eles. Além disso, esta técnica CRISPR eventualmente pode ser uma intervenção importante em situações nas quais os pais querem ter uma criança com parentesco genético, mas têm uma condição homozigótica - digamos que ambos os pais possuem duas cópias de uma mutação causadora de doenças, como aquela que causa células falciformes - o que resultaria em todos os embriões sendo afetados pela desordem.

Existem inúmeros obstáculos técnicos a serem superados antes que o CRISPR possa endereçar condições homozigóticas. Eis um dos grandes: "Nem todos apreciam a forma como a tecnologia CRISPR funciona - ela faz o corte no DNA, mas não cuida do reparo - então contamos com o maquinário fundamental das células para fazer isso", diz Doudna. Nos últimos experimentos, o grupo de Mitalipov concentrou-se em retirar o gene com mutação em células heterozigóticas - uma situação na qual ainda havia uma cópia não modificada "boa" disponível para os sistemas de reparo celular natural no embrião usarem como modelo para reparação depois dos pesquisadores terem editado o problemático. Porém, no decorrer de seu trabalho, a equipe notou um potencial problema para o trabalho com CRISPR nas formas homozigóticas do transtorno - pode ser extremamente difícil reparar mutações homozigóticas uma vez que são editadas porque não teriam modelos internos com os quais deveriam se parecer. Na verdade, o grupo de Mitalipov descobriu que os mecanismos de reparo celular, pelo menos em seus experimentos, não responderam muito bem à introdução de um modelo de reparo sintético adicionado pelos pesquisadores. De acordo com Doudna, isso sugere que futuros trabalhos com homozigotos serão desafiadores - talvez muito mais do que os cientistas esperavam.

Dina Fine Maron
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