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Transplante celular para quem precisa de fígado novo

Pacientes com doenças hepáticas graves poderão se beneficiar da implantação de células de órgão saudável 

 

Nephron via Wikimedia Commons
Uma nova técnica pode ser uma ponte ou, com o tempo, uma alternativa completamente inédita. Chamado transplante de hepatócitos, o processo substitui cerca de 10% de um fígado doente com células saudáveis de um doador falecido.
Por Jessica Wapner

Todos os anos, mais de seis mil pessoas com doenças do fígado ou ameaçadas de insuficiência hepática recebem transplantes do órgão integral nos Estados Unidos.

O procedimento é relativamente seguro e eficaz, mas ainda há grandes problemas.

A demanda supera de longe a disponibilidade: enquanto a atual lista de espera por um novo órgão passa de 15 mil pessoas, somente cerca de seis mil doações são feitas anualmente. Além disso, o procedimento pode custar mais de US$ 300 mil e os imunossupressores, as drogas que impedem a rejeição do novo órgão pelo sistema imune, podem provocar infecções perigosas e hemorragias descontroladas.

Uma nova abordagem incipiente pode ser uma ponte, ou, com o tempo, uma alternativa inteiramente inédita.

A técnica, chamada transplante de hepatócitos, substitui cerca de 10% do fígado por células saudáveis de um doador falecido. O órgão do paciente não é removido, o que reduz o tempo de recuperação, possíveis complicações e custos.

Até o momento, esse procedimento foi empregado em menos de 150 receptores americanos.

Se obstáculos como disponibilidade limitada de células e espaço restrito no fígado de um paciente forem superados, o chamado transplante de hepatócitos pode se tornar uma opção para muitas pessoas que sofrem de doenças do fígado.

Alternativamente, alguns distúrbios metabólicos, normalmente tratados com transplantes de órgãos integrais, também poderiam ser corrigidos por meio dessa técnica menos intensiva.

Para pacientes ameaçados de insuficiência hepática aguda, o transplante de hepatócitos poderia funcionar como um apoio às suas funções hepáticas até os órgãos se recuperarem.

Algumas doenças, para as quais o transplante de fígado não seria adequado, por exemplo, distúrbios aminoácidos como fenilcetonúria (PKU) e tirosinemia, também poderiam ser tratadas com a nova terapia.

E para quem não existe alternativa e um transplante continua sendo a única opção, o procedimento também pode ser usado como uma medida temporária, repetida se necessário, até que os pacientes cheguem ao topo da lista de espera de um órgão novo.

Nos Estados Unidos, cerca de 1.500 pessoas morrem todos os anos à espera de um transplante.

Hepatócitos são as principais células funcionais do fígado. Em órgãos doados, considerados impróprios para transplante, essas células em geral ainda são capazes de se regenerar dentro de outro fígado.

Para extraí-las, o fígado é cortado em pedaços e uma enzima chamada colagenase digere a matriz fibrosa que mantém as células unidas, juntas. Os glóbulos brancos e vermelhos, assim como as células dos dutos biliares são removidos. O que resta são os hepatócitos.

Em um prazo de 48 horas, essas células “frescas” são infundidas em um paciente através da veia porta hepática, que transporta o sangue para o fígado, ou através da veia umbilical, que flui e se funde na veia porta.

As novas células se “espremem” através de espaços entre as células que revestem a veia porta e entram no fígado, onde se fundem com os hepatócitos do paciente. “Depois disso, elas simplesmente ficam e vivem ali”, explica Ira Fox, um gastroenterologista pioneiro da técnica na University of Pittsburgh.

Cerca de um bilhão de novas células podem ser introduzidas em cada infusão.

A técnica é indicada para doenças hepáticas em que a estrutura do órgão ainda está intacta.

“Se não for preciso substituir 100% do fígado deficiente, então por que não simplesmente tentar suprir tantas células quantas forem necessárias para proporcionar estabilidade?”, argumenta Jerry Vockley, pediatra e chefe de genética médica no Children’s Hospital de Pittsburgh e pesquisador em um ensaio clínico de transplante de células hepáticas para fenilcetonúria (PKU), liderado por Fox.

Essa doença deixa o corpo incapaz de decompor a fenilalanina, um aminoácido presente em muitos alimentos.

Outras doenças metabólicas hereditárias, além da PKU, incluem disfunções do ciclo da ureia, em que o corpo é incapaz de eliminar toda a amônia resultante do metabolismo normal de proteínas, e o distúrbio de ácido biliar conhecido como síndrome de Crigler-Najjar.

Para muitas dessas condições, a substituição de cerca de 10% do fígado poderia levar a melhoras significativas de saúde. A insuficiência hepática aguda, em que a função do fígado é perdida rapidamente, mas a estrutura do órgão permanece intacta, é outra indicação potencial.

O transplante de hepatócitos poderia resolver mais ou menos 50% dos distúrbios metabólicos atualmente indicados para transplantes de fígado, possivelmente evitando “até 10% dos atuais casos de candidatos pediátricos a transplantes”, além de muitos casos de pacientes adultos, calcula Fox.

Qualquer pessoa afetada por PKU — o distúrbio ocorre em cerca de um em cada 15 mil recém-nascidos nos Estados Unidos — também poderia se beneficiar.

As indicações mais comuns para transplantes de fígado em adultos, insuficiência hepática induzida por cirrose e hepatite C, não podem ser tratadas somente por meio de transplantação celular porque a estrutura anormal do órgão doente não permitirá que novas células sobrevivam.

É preciso ressaltar, porém, que a nova abordagem apresenta alguns riscos.

Infundir células demais de uma só vez pode aumentar a pressão arterial na veia porta, levando a uma hemorragia gastrointestinal; os hepatócitos podem migrar para o sistema circulatório e bloquear as artérias nos pulmões; e, de qualquer modo, os pacientes ainda necessitam de imunossupressores, embora a dosagem de medicamentos possa ser gradativamente reduzida nos meses após o transplante. (Alguns pacientes podem até suspendê-los completamente.)

Mas o risco dessas complicações é “extremamente baixo”, observa Fox e acrescenta que o procedimento pode ser interrompido a qualquer hora.

Se um paciente desenvolve uma infecção ou qualquer outra complicação séria, a ministração de imunossupressores é suspensa, as células infundidas são expulsas e o fígado retorna ao seu estado anterior.

Embora o transplante de hepatócitos ainda seja experimental, “acredito que estamos bem perto de saber o que estamos fazendo”, julga Jerry Vockley.

Ainda assim, os desafios continuam.

Um deles é o limitado suprimento de hepatócitos. Fígados doados que provam ser inadequados para transplante de órgão integral fornecem um estoque suficiente de hepatócitos, mas extrair as células é complicado.

Cultivá-las a partir de células-tronco em laboratório poderia constituir uma fonte alternativa, embora significativos desafios de engenharia (como gerar células suficientes e eliminar as que têm potencial formador de tumor) ainda precisam ser superados.

Abrir espaço no fígado para células infundidas é outro desafio.

Para ajudá-las a “caber”, Fox está explorando o potencial da radiação para matar algumas células do fígado receptor antes da infusão.

Garantir que as novas células sejam permanentemente incorporadas no fígado também é um problema, mas Vockley e Fox estão otimistas de que novas técnicas para identificar a rejeição celular precocemente e aperfeiçoar o regime de drogas imunossupressoras levarão a esses enxertos de longo prazo.

Complicações resultantes de imunossupressores também preocupam.

No King’s College Hospital, em Londres, o pediatra Dr. Anil Dhawan, que realizou 33 transplantes de hepatócitos desde 2003, reveste células de doadores com ácido algínico ou alginato, um gel natural que as “esconde” de ataques imunes, eliminando a necessidade de imunossupressores.

Recentemente, Dhawan, que é um assessor científico na Cytonet, uma empresa internacional de biotecnologia que fornece células hepáticas comercialmente, tratou de um bebê menino de dois dias de idade com severo defeito no ciclo da ureia por meio de transplante de hepatócitos.

Após testarem a técnica em outras disfunções, Fox e Vockley agora estão concentrados em pacientes com PKU, que precisam manter uma dieta incrivelmente restrita para evitar enfraquecimento neurológico.

Em uma paciente, um transplante de hepatócitos reduziu seu nível de fenilalanina em quase 50%. Suas dificuldades após uma dieta indicada estavam lhe causando problemas cognitivos e o transplante celular lhe permitiu liberalizar com segurança sua dieta e reduzir seus riscos de lesões.

Para Fox, “essa é uma história de sucesso”.

 

Publicado em Scientific American em 17 de fevereiro de 2015.