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Tratamento experimental se mostra eficaz contra metástase cerebral

Experimento que foca ambiente celular trouxe benefício para 75% de pacientes avaliados em estudo

CNIO

Células metastáticas no cérebro (em verde) cercadas por astrócitos reativos (em branco) alguns dos quais se ativam via STAT3 (núcleo vermelho). Os astrócitos reativos ajudam as células cancerígenas a se desenvolver e crescer no cérebro modulando a imunidade local.

Um estudo publicado na revista Nature Medicine por cientistas liderados por Manuel Valiente, diretor do Grupo de Pesquisa de Metástase Cerebral do Centro Nacional de Pesquisa do Câncer da Espanha (CNIO, na sigla em inglês), mostra que a administração de silibinina em pacientes com metástase cerebral reduz as lesões sem causar efeitos adversos. Este estudo preliminar fornece evidências de que este composto pode ser uma alternativa eficaz e segura para tratar a metástase cerebral.

"Nós demonstramos, levando em conta todas as considerações relevantes para um teste de uso voluntário como o nosso, que podemos tratar com sucesso a metástase cerebral", diz Valiente. "Este tratamento pode ser válido para qualquer tipo de metástase cerebral, independentemente do tumor primário que a gerou", acrescentou.

Estima-se que entre 10% e 40% dos tumores primários gerem metástases no cérebro, uma situação que piora consideravelmente o prognóstico dos pacientes. Poucos avanços foram feitos em termos de tratamento; atualmente, a metástase cerebral ainda está sendo tratada com cirurgia e/ou radioterapia. Nos últimos anos, algumas alternativas surgiram em termos de terapias direcionadas ou imunoterapia, mas a porcentagem de pacientes se beneficiam desses tratamentos é de apenas 20%, na melhor das hipóteses.

O microambiente tumoral como fator crítico na metástase

O papel do contexto celular (microambiente) no qual um tumor se desenvolve está se tornando cada vez mais importante, não apenas para entender como as células cancerosas crescem, mas também para descobrir como atacá-las. No cérebro, um ambiente inóspito para qualquer elemento estranho, o papel do microambiente é relevante e pouco estudado.

A equipe de Valiente estuda esse microambiente cerebral há anos, concentrando-se particularmente em dois elementos. Primeiro, em um conjunto de células conhecidas como astrócitos, que respondem aos danos entrando em estado reativo e que estão associadas à metástase. Em segundo, no gene STAT3, o qual, de acordo com a pesquisa, está envolvido na metástase cerebral. Como mostrado no artigo, a ativação de STAT3 é significativa em uma subpopulação de astrócitos reativos que são fundamentais para estabelecer um ambiente pró-metastático.

Quando este gene é eliminado dos astrócitos reativos, a viabilidade da metástase cerebral fica comprometida. A partir dessa informação, o grupo de pesquisa de Valiente desenvolveu uma nova estratégia de triagem de drogas chamada METPlatform. Esta ferramenta é capaz de analisar simultaneamente a relação entre centenas de compostos e as células metastáticas encontradas no órgão alvo —  neste caso, o cérebro.

"Essa estratégia nos permite avaliar drogas experimentais, bem como aquelas que já estão em uso para outros tipos de patologias, e que podem estar ligadas ou não ao câncer. Acreditamos que o METPlatform pode aumentar nossa eficiência em desenvolver novas opções terapêuticas, já que podemos estudar a célula metastática crescendo no órgão que está sendo colonizado ", explicou Valiente.

Um dos compostos testados nessa preparação foi a silibinina, cujo potencial antitumoral já havia sido descoberto por Joaquim Bosch, chefe da Unidade de Câncer de Pulmão do Instituto do Câncer da Catalunha (ICO, na sigla em inglês), em Girona, e um dos autores do estudo. "Em 2016, relatamos respostas cerebrais positivas em dois pacientes que não realizaram outros tipos de tratamento que não o uso da silibinina, mas não sabíamos porque isso ocorria. Graças a essa pesquisa, liderada pelo grupo de Valiente, entendemos como ela atua a nível cerebral", disse Bosch.

Novo conceito terapêutico com resultados encorajadores

Após os bons resultados obtidos pelo bloqueio de STAT3 com silibinina em camundongos, os autores estabeleceram um grupo de 18 pacientes com câncer de pulmão e metástase cerebral para os quais o uso desta droga foi concedido em combinação ao tratamento padrão. Em 75% dos pacientes a reação foi positiva ao nível de metástase cerebral. Três pacientes (20%) apresentaram uma resposta total e 10 (55%) uma resposta parcial. A sobrevida média foi de 15,5 meses, enquanto o grupo controle (composto por pacientes que tratavam essa doença apenas da forma convencional na mesma instituição no período de 2015-2016) foi de quatro meses.

"Nosso tratamento visa principalmente a área cerebral que foi alterada por metástase. Este é um novo conceito terapêutico", disse Valiente. "Também estamos buscando suprimir uma alteração que precisa da metástase cerebral para ocorrer", acrescentou. "Exploramos se terapias visando mecanismos de sobrevivência específicos de órgãos poderiam ser uma nova abordagem para o tratamento de metástases cerebrais", explica Neibla Priego, uma das autoras do estudo.

Apesar dos resultados positivos, testes adicionais devem ser conduzidos com este composto antes que ele possa ser incorporado à prática clínica. Pesquisadores vêm tentando realizar esses testes há meses, mas até agora não conseguiram obter o financiamento necessário. "Essa pesquisa é a primeira terapia direcionada a metástase cerebral que atua atacando o microambiente tumoral. Contudo, precisa-se de mais dados antes que ela possa ser incorporada à prática clínica. Os 18 pacientes tratados até então indicam que seu uso será viável, e o tratamento pode ser muito relevante a nível clínico. Ensaios clínicos, com a silibinina ou com drogas que atuam suprimindo o STAT3, são cruciais se quisermos disponibilizar essa nova opção terapêutica aos pacientes ", concluíram Bosch, líder do estudo clínico, e Valiente, diretor da pesquisa.

Pacientes com metástase cerebral têm sido tradicionalmente excluídos dos ensaios clínicos devido ao seu prognóstico cruel. "Agora parece que há um movimento para incluí-los devido à sua crescente importância na prática clínica. Nesse sentido, esperamos que o METPlatform nos ajude a construir confiança para que novos medicamentos possam ser avaliados nesses pacientes". acrescenta Valiente.

Centro Nacional de Pesquisa contra o Câncer dos EUA (CNIO)

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