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Reportagem

Doença de Alzheimer: como prevenir a escuridão

Intervenções antes do aparecimento dos sintomas talvez sejam a chave para retardar ou deter a causa principal da demência

Gary Stix
Em sua obra-prima do realismo mágico Cem anos de solidão, o escritor colombiano Gabriel García Márquez leva o leitor até uma mítica cidade na selva, Macondo, onde, em uma cena frequentemente recontada, os moradores sofrem de uma doença que os faz perder a memória. A moléstia apaga “o nome e a noção das coisas e finalmente a identidade das pessoas”. Os sintomas persistem até que um cigano que passa por lá aparece com uma bebida “de cor suave” que restabelece a saúde dos desmemoriados.

Em um paralelo do século 21 com os habitantes de Macondo, algumas centenas de residentes de Medellín, Colômbia, e de áreas cafeicultoras vizinhas terão a oportunidade de ajudar na busca de algo parecido com uma versão real do milagroso coquetel do cigano. Medellín e suas cercanias abrigam o maior contingente mundial de indivíduos com uma forma hereditária da doença de Alzheimer. Integrantes de 25 grandes famílias, que totalizam 5 mil pessoas, desenvolvem manifestações iniciais da doença, geralmente com 50 anos, se forem portadores de uma versão anômala de determinado gene.

A doença de Alzheimer precoce, transmitida como característica genética por apenas um dos genitores, é responsável por menos de 1% dos 27 milhões de casos documentados da doença em todo o mundo em 2006, mas as lesões cerebrais inconfundíveis que provoca parecem idênticas às encontradas na forma mais comum, de Alzheimer tardio, cujos sintomas não se manifestam até que a pessoa tenha mais de 65 anos.

A previsibilidade do aparecimento da moléstia nas famílias de Medellín atraiu a atenção de um grupo de cientistas e empresas farmacêuticas que estudam nova abordagem de pesquisa que testará drogas em pacientes antes de aparecerem os primeiros sinais de demência.

Desde o início do século 21, drogas “candidatas” a tratar acessos brandos ou moderados de Alzheimer falharam, persuadindo os pesquisadores de que boa parte da patologia da enfermidade – acréscimos de proteínas aberrantes e perdas de células ou circuitos cerebrais – se inicia bem antes de a perda da memória se tornar aparente. Essa percepção crescente, confirmada por novas tecnologias capazes de rastrear a doença anos antes do primeiro sintoma, sugere que para obter o máximo de êxito o tratamento precisa começar durante os muitos anos em que o insidioso processo já está em marcha, mesmo se a memória do paciente permanecer intacta.

Consequentemente, uma tendência muito importante da maior parte das pesquisas sobre Alzheimer está mudando de direção e se concentrando em conter a doença antes que os sintomas se manifestem – não só com drogas, mas também com medidas de estilo de vida mais seguras e menos dispendiosas que preencher sistematicamente uma receita de droga durante 10 ou 20 anos.
Na Dianteira
As famílias colombianas suscetíveis à doença de Alzheimer estão na vanguarda da pesquisa de prevenção. Francisco Lopera, neurologista que em 1982 localizou as famílias que, como se descobriu mais tarde, carregam a mutação paisa (batizada com o apelido dado às pessoas da região), começou a entrar em contato com centenas de membros dessas famílias ainda saudáveis. Queria sondar a disposição deles de participar de um teste de drogas que eliminariam ou fariam cessar a formação de fragmentos de proteína tóxica – peptídeos beta-amiloide –, que danificam células do cérebro logo no começo do processo da moléstia. “A contribuição dessas famílias deverá lançar muita luz sobre o tratamento da doença de Alzheimer, tanto em estágio precoce quanto tardio”, diz Lopera.

Nessa experiência, parte de um esforço mais amplo intitulado Iniciativa de Prevenção de Alzheimer (API, na sigla em inglês) e cujo início está previsto para 2011, integrantes dessas famílias que estejam saudáveis, sejam portadores da mutação e cuja idade gire em torno de 40 anos começarão a receber terapias antiamiloides (droga ou vacina) já testadas em pacientes de Alzheimer. Estão em andamento conversações para o envio de um ciclotron – pequeno acelerador de partículas – que será compartilhado por um grupo de hospitais em Medellín a fim de fazer rastreadores radiativos necessários aos estudos por imageamento que revelarão se o medicamento está impedindo a formação de amiloides.

A experiência avaliará se um tratamento consegue retardar ou fazer parar a inexorável e silenciosa progressão da enfermidade, se administrado sete anos antes da idade média do diagnóstico em membros da família portadores do gene. Além de testar terapias específicas, os criadores da experiência colombiana planejam verificar se o rastreamento de bioindicadores específicos de Alzheimer serve para demonstrar se um tratamento experimental funciona. (Bioindicador é um sinalizador mensurável – tal como a concentração de determinada proteína – que se altera de acordo com a progressão ou regressão de uma doença.) Um conjunto confiável de bioindicadores permitirá a pesquisadores de drogas e especialistas em trabalho clínico que cuidam de pacientes avaliarem o êxito de uma terapia de modo relativamente rápido, ao medir alterações em tais referenciais silenciosos, em vez de ter de esperar para examinar sintomas evidentes. A API planeja realizar uma bateria de testes semelhante à de um grupo baseado nos Estados Unidos, integrado por portadores de duas cópias de uma variação genética, APOE4, que aumenta a suscetibilidade à doença de Alzheimer, embora não haja garantias de que seus portadores a terão.

Se a API for bem-sucedida, servirá como modelo para tornar habituais experiências de prevenção de Alzheimer com base em ioindicadores. Provar que uma droga previne uma doença leva muito mais tempo e custa muito mais que comprovar que funciona em um paciente já com a moléstia. “Uma empresa farmacêutica não vai investir na longa duração de uma experiência preventiva com um agente não testado que pode não ser eficaz”, observa Maria Carrillo, diretora sênior de relações médicas e científicas da Associação Alzheimer. Com um conjunto de bioindicadores à mão, uma empresa farmacêutica teria condições de testar se uma droga altera níveis de amiloide ou de outro bioindicador da mesma maneira que médicos testam índices de colesterol como medida para verificar se uma estatina está ajudando a prevenir doenças cardíacas. “Precisamos colocar tratamentos pré-sintomáticos à frente. Do contrário, corremos o risco de perder toda uma geração”, diz Eric M. Reiman, diretor-executivo do Banner Alzheimer’s Institute em Phoenix, Arizona. Junto com o colega Pierre N. Tariot, ele lançou a API.
Os desafios dos experimentos de prevenção ainda parecem grandes: as desvantagens inerentes aos inevitáveis efeitos colaterais das drogas são mais difíceis de avaliar em relação a benefícios potenciais em pacientes que ainda não têm sintomas. Além disso, ninguém é capaz de prever que, se uma droga que se demonstre útil para casos precoces de Alzheimer, funcionará também em pacientes que não têm a mutação genética particular que causa a forma precoce da doença. Porém, a urgência de encontrar novos tratamentos – e a atração de uma droga que representa negócios de bilhões de dólares – deu impulso às estratégias de prevenção. Uma reunião organizacional da API em janeiro de 2010 atraiu 19 empresas farmacêuticas e de biotecnologia americanas e europeias a um hotel do aeroporto de Phoenix para discutir a possibilidade de formar uma parceria não competitiva em que acadêmicos e indústria colaborariam em estudos clínicos e compartilhariam livremente os resultados.

É claro que existem algumas terapias para Alzheimer, mas pouco fazem para retardar a progressão da doença. Um tratamento que de fato a modifi que vai ter de atender a uma demanda avassaladora. Estatísticos preveem que, por volta da metade do século 21, a prevalência global da demência vai quadruplicar e atingir a marca de 107 milhões de pacientes. Um tratamento que retarde o desencadeamento da moléstia mesmo que apenas por cinco anos reduziria à metade o número de pessoas que morrem de Alzheimer.

Dentro da sua Cabeça
Um experimento de prevenção baseado em bioindicadores teria sido simplesmente descartado como fantasia até bem pouco tempo. Esforços nesse sentido ganharam viabilidade graças ao fato de que imageamento e outras tecnologias, agora em pleno desenvolvimento no mundo todo, conseguem rastrear bioindicadores capazes de revelar a natureza do processo subjacente da moléstia. Nos Estados Unidos, desde 2004 a Iniciativa de Neuroimageamento do Alzheimer (ADNI, na sigla em inglês), uma colaboração entre empresas farmacêuticas, acadêmicos e os Institutos Nacionais de Saúde, vem desenvolvendo métodos para melhor avaliar a eficácia de drogas testadas em indivíduos que sofrem da doença – um objetivo que rapidamente se ampliou, a fim de verificar o que acontece durante o tempo antes que um diagnóstico real é feito.

Um intrigante relato de progresso nesse campo veio a público em 21 de janeiro de 2010, no qual Clifford R. Jack – chefe do grupo, dentro da ADNI, que estuda bioindicadores detectáveis com imageamento por ressonância magnética (IMRI, na sigla em inglês) – descreve um modelo do provável desenvolvimento da doença e o compara com bioindicadores que parecem capazes de rastrear a patologia. Jack apresentou seu trabalho, que também apareceu numa dissertação técnica, a uma audiência on-line de mais de 100 pessoas durante um seminário chamado Alzforum, transmitido pela web. Foi uma reunião virtual da qual participaram muitos dos pesquisadores principais nesse campo. Cofundado por June Kinoshita, ex-editora da Scientific American, o Alzforum é o lugar de encontro para a troca de ideias, repositório de informações sobre pesquisas e provavelmente a fonte jornalística mais aprofundada no que diz respeito a estudos sobre a doença de Alzheimer.
O neurologista Francisco Lopera (que na foto aponta com o indicador esquerdo) estabeleceu um padrão de cuidado para o maior contingente de famílias com uma forma hereditária de Alzheimer numa clínica em Medellín, Colômbia. O tratamento instituído por ele e colegas, com abordagem centrada na comunidade, serviu de inspiração para uma “loja cognitiva” em Santa Barbara, Califórnia (à direita), onde os clientes se dedicam a programas de exercícios físicos e outras atividades, com o objetivo de reduzir o risco de demência.
No seminário transmitido pela web, Jack observou que as medições feitas por meio de bioindicadores demonstraram que o processo da doença começa anos antes dos sintomas defi nidores que permitem fazer o diagnóstico. Durante esse período (estimado em 5 a 20 anos), certo tipo de peptídeo amiloide começa a se agregar do lado de fora das células do cérebro e a danifi car sinapses, os pontos de contato entre os neurônios. Uma molécula rastreadora radiativa, tal como o composto B de imageamento de Pittsburgh (PIB, na sigla em inglês), consegue se ligar ao amiloide no cérebro do paciente e então pode ser “imageado” com o uso de tomografi a por emissão de pósitrons (PET, na sigla em inglês). A técnica de imageamento, conhecida pelas iniciais PIB-PET, já demonstrou que esse processo de agregação começa a estancar antes dos sintomas defi nitivos.

Mais tarde, porém antes do diagnóstico, uma classe de proteínas chamada tau, que normalmente ajuda na prestação de apoio estrutural aos neurônios, se destaca do sistema de sustentação das células e se acumula em emaranhados, que provocam destruição e caos dentro das células. Detecta-se o acúmulo de células tau pelo exame de uma amostra de fluido cerebroespinhal. Esse teste ajuda a localizar também níveis decrescentes de beta-amiloide, que ocorrem à medida que os peptídeos são removidos do fl uido para formar depósitos no cérebro. Juntos, a diminuição dos níveis de beta- amiloide e o aumento das células tau no fl uido cerebroespinhal dão um sinal inequívoco de que a doença está avançando.

Num momento qualquer, uns quatro anos antes que se diagnostique que uma pessoa tem Alzheimer, se instala uma fase chamada comprometimento cognitivo moderado. Ela se caracteriza por sintomas que variam de lapsos de memória a tomadas de decisão equivocadas. O comprometimento cognitivo moderado se manifesta por outras causas além de Alzheimer; porém, nas pessoas que estão a caminho da demência provocada pela doença, o comprometimento cognitivo moderado surge porque os neurônios em certas áreas do cérebro estão danifi cados ou morrendo – perda que se acelera com o tempo. (Se problemas de memória são o sintoma primário, o estado do paciente com frequência evolui para Alzheimer.) Esse estágio é rastreado por meio de uma forma de imageamento chamada MRI volumétrica, que mede o encolhimento do cérebro à medida que os neurônios expiram. Há um efeito em cascata, que inclui o acréscimo de amiloide e interrompe o metabolismo das células; essa sucessão de eventos pode ser monitorada com um tipo de PET, o PET fluorodesoxiglucose (FDG-PET, na sigla em inglês), que mede o estado metabólico dos neurônios.

Mas o Paciente Melhora?
O uso de biomarcadores como base de experimentos para prevenção cria uma série de desafios tanto para empresas farmacêuticas quanto para reguladores – e constitui uma barreira para ir em frente com a API e outros esforços de prevenção. Para ser aprovada, uma droga contra Alzheimer precisa demonstrar que proporciona mais benefícios cognitivos para o paciente (em memória, linguagem ou uma medida relacionada) que um placebo.

Se um biomarcador é rastreado em lugar de sintomas durante um estudo de prevenção, os pesquisadores precisam ter certeza de que as medidas realmente preveem se o sujeito da experiência tende a desenvolver demência. Por exemplo, pesquisadores ainda não sabem se a modifi cação dos níveis de betaamiloide impede a demência, apesar de uma grande quantidade de evidências indicar que beta-amiloide contribui para o desenvolvimento da doença.
Em um dos primeiros experimentos de terapia com amiloide, os níveis de peptídeos diminuíram em alguns pacientes, mas não havia quase evidência de que a cognição tinha melhorado. “Estamos preocupados porque talvez tenhamos uma droga que afeta um biomarcador da maneira que previmos, mas não o quadro clínico do paciente”, diz Russell Katz, diretor da divisão de produtos de neurologia da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA, na sigla em inglês). “Em outras palavras, a doença deles continua a progredir, eles não melhoram de jeito nenhum.” Katz afirma que uma abordagem melhor para incorporar biomarcadores a experimentos clínicos seria primeiro mostrar que a redução dos níveis de amiloides ou de outro biomarcador beneficia pacientes que têm comprometimento cognitivo moderado ou recém-diagnosticados com Alzheimer; e, ainda, tentar usar biomarcadores em pessoas sem sintomas apenas depois disso. “A melhor maneira de chegar lá é começar com pacientes que tenham sintomas, talvez em estágio bem inicial, e em seguida trabalhar no sentido oposto”, conclui.

No entanto, os pesquisadores nos experimentos de prevenção colombianos asseguram que eles talvez já estejam em condições de usar biomarcadores para detectar mudanças sutis na memória, o que de certa forma ameniza a preocupação de Katz. E Eric Reiman cita um trabalho de seu grupo que oferece outra maneira de ajudar a acalmar as inquietações dos reguladores. Nesse estudo, portadores da variante genética APOE4 mostraram pequena queda em contagem de pontos referentes à memória em testes psicológicos, muitos anos antes de qualquer défi cit cognitivo se tornar perceptível. Esse nível de sensibilidade, diz Reiman, signifi ca que aplicar um teste cognitivo junto com a medida de um biomarcador em um experimento de prevenção seria sufi ciente para indicar se as perspectivas para evitar a demência realmente melhoram à medida que caem os níveis de amiloides. No entanto, até o momento Katz ainda não se convenceu: “Qual é a prova de que esses pacientes, apesar da diminuição de seu status cognitivo, de fato chegarão a desenvolver Alzheimer?”.

Loja Cognitiva
As famílias colombianas do experimento Alzheimer no centro da API serviram de inspiração para outra abordagem inovadora da prevenção. O neurocientista Kenneth S. Kosik, que trabalhou com as famílias colombianas durante quase 20 anos e ajudou a identifi car a mutação paisa, estabeleceu no ano passado o que chamou de “loja cognitiva” em Santa Barbara, na Califórnia. Foi Kosik que arranjou um encontro fundamental em Medellín para trazer Lopera e as famílias colombianas à API.

A loja cognitiva – conhecida formalmente como Centro das Terapias Inovadoras para a Boa Forma Cognitiva (CFIT, na sigla em inglês) – é um refúgio tanto para os que apresentam queixas brandas de perda de memória (que às vezes precede a doença de Alzheimer em todo o seu impacto) quanto os que já preocupam mais por esse sintoma. Eles vão ao prédio de estilo mediterrâneo a fi m de receber aconselhamento, com base na melhor evidência existente, sobre mudanças de vida a que podem recorrer a fi m de ajudar a afastar o espectro da demência – ou a melhor enfrentá-la, se ela vier.

Kosik teve a ideia para a CFIT a partir da Casa Neurociências, clínica ambulatorial menos suntuosa perto do Hospital Central de Medellín, no qual ele passou muitas horas trabalhando ao lado de Lopera. Pacientes de Alzheimer com a mutação paisa – às vezes, junto com dezenas de integrantes das famílias – faziam uma longa viagem de ônibus para passar o dia no espaço aberto da clínica, onde a equipe médica e membros das famílias tinham fácil acesso entre si. “Era notável que lá, onde o sistema médico não era tão desenvolvido, o lado do afeto e o dos serviços mais diretos estavam mais acessíveis”, diz Kosik.
Durante suas viagens, Kosik contrastou a atmosfera do experimento colombiano favoravelmente em comparação com a efi ciência clínica da Harvard Medical School, na qual ele tinha cofundado uma clínica de perturbações da memória em Brigham, e no Hospital das Mulheres, antes de se mudar para a University of California, em Santa Bárbara, em 2004. “Senti frustração com o fato de que as pessoas vinham à clínica e dizíamos: ‘Sim, isso se parece com Alzheimer’, e logo em seguida ‘adiós’”, diz ele. “Nós os víamos e fazíamos acompanhamento a cada seis meses, mas não conseguíamos fazer muita coisa, a não ser documentar o declínio delas”.
A CFIT combina a informalidade da Casa Neurociências com recomendações de estilo de vida, boa parte delas baseada num conjunto de evidências científicas ainda em evolução, derivadas de recentes estudos epidemiológicos ou animais que apontam numa direção: diferentes comportamentos podem ajudar a cognição. Epidemiologistas acompanham um grupo selecionado para determinar se exercício, dieta ou um grande número de outras atividades ajudam a reduzir o risco de uma doença como a de Alzheimer, embora sejam necessários tipos mais rigorosos de estudos para chegar a conclusões definitivas. Depois de uma avaliação física e psicológica, um cliente (nunca se usa a palavra “paciente”) recebe uma série de recomendações personalizadas, entre elas seguir a dieta mediterrânea (à base de gorduras saudáveis e maior consumo de frutas e vegetais), praticar exercício aeróbicos e dedicarse a jogos cerebrais on-line. O centro desenvolve algumas atividades que ainda esperam para se tornar procedimento padrão em lugares como a clínica de memória afiliada a Harvard. Como reconhecimento da realidade de uma nova era em que os pacientes querem mais controle dos cuidados médicos dispensados a eles, Tonya Kydland, psicóloga cognitiva, atua como “navegadora”, a fi m de guiar pessoas através do pântano de informação médica disponível na internet. Ela projeta uma ampla imagem de um browser da Web na parede de uma sala de conferências sem iluminação e conduz o cliente, página por página, ao longo de experimentos clínicos ou estudos recentes sobre curcumina ou outro suplemento alimentar que, segundo se acredita, protegem células do cérebro, além de explicar o peso da evidência de um composto versus o peso de outra.

A CFIT também adota a controvertida prática de coordenar testes da variante genética APOE4. Faz-se o teste depois de aconselhar o cliente sobre as implicações de saber os resultados: se forem positivos, fi ca-se sabendo que irmãos e fi lhos têm alta possibilidade de ser portadores da mesma versão genética e, consequentemente, correr risco mais alto. Grupos médicos desencorajam esse teste porque saber o status genético de alguém não permite uma previsão defi nitiva de essa pessoa contrair Alzheimer, e ratamentos efi cazes não existem.

Nos próximos anos, a abordagem da CFTI à prevenção será objeto de exames mais minuciosos em rigorosos experimentos clínicos custeados pelo governo e projetados para descobrir se dieta e exercício ajudam mesmo a retardar a doença ou se as provas fornecidas pela epidemiologia eram apenas um feliz acaso estatístico. Uma importante questão para o trabalho sobre estilo de vida, diz Reisa Sperling, professora associada de neurologia na Harvard Medical School, é se as intervenções têm diferentes efeitos em pessoas cujo cérebro é atualmente normal do que em pessoas que já demonstram alterações relacionadas à doença de Alzheimer. “Algumas essas intervenções talvez amenizem o risco, mas, se você já está a caminho [de ter a moléstia] – se você tem os genes, se já está com a cabeça cheia de miloides –, essas intervenções podem ser menos capazes de retardar a progressão, e por isso é tão importante testar essas ideias com ajuda de biomarcadores, a fim de verificar se elas realmente funcionam.”

No fim das contas, a tecnologia PET ou uma punção lombar ajudam a determinar se azeitonas, queijo de cabra e meia hora todo dia na esteira ajudam a preservar a cognição ou não passam de simples quimera. Se os biomarcadores demonstrarem que são úteis, as pesquisas biológica e comportamental finalmente se unirão como ciência verdadeira da prevenção da doença de Alzheimer.