Reportagem    edição 62 - Julho 2007 « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Por trás da anestesia Saber por que os anestésicos atuais são tão potentes e às vezes perigosos levará a uma nova geração de fármacos específicos e mais seguros, sem efeitos colaterais indesejáveis por Beverley A. Orser [continuação] A maioria dos receptores pós-sinápticos nas células que interagem com o GABA pertence à classe dos canais de íons com abertura para ligante. Quando o GABA (o ligante) se liga ao receptor, este altera sua conformação, abrindo temporariamente um canal que permite que íons de carga negativa entrem na célula. O aumento na concentração de íons gera um potencial negativo, impedindo que a célula seja capaz de produzir um pulso elétrico excitatório. O receptor que se acredita ser alvo primário dos anestésicos é o subtipo A do GABA, ou GABAA, base dos efeitos terapêuticos de outros sedativos e hipnóticos, especialmente os benzodiazepínicos, como o Valium. Concentrações bem baixas de benzodiazepínicos aumentam a função do receptor GABAA, uma relação que é fácil de confirmar, pois os agentes de reversão, que impedem que o benzodiazepínico se ligue ao receptor de GABAA, suavizam rapidamente os efeitos dessas drogas. Infelizmente, não existem agentes de reversão como esses para os anestésicos gerais, que poderiam fornecer pistas para os seus alvos receptores. Ainda assim, estudos de fatias de regiões diferentes do cérebro e de neurônios em cultura celular mostraram que tanto os anestésicos intravenosos como os inalatórios prolongam a duração das correntes elétricas pós-sinápticas geradas pelos receptores GABAA. Acredita-se que os anestésicos aumentam a função dos receptores GABAA ao interagir em cavidades de ligação bem definidas ou unir-se a aminoácidos específicos dos próprios receptores e prolongar a abertura do canal, o que estende os efeitos inibitórios das moléculas de GABA ligadas ao receptor. Em concentrações suficientemente altas, os anestésicos podem até ativar sozinhos os receptores GABA. No entanto, a grande maioria dos neurônios contém receptores GABAA. Portanto, os cientistas só conseguiram entender como os anestésicos eram capazes de influenciar seletivamente regiões cerebrais diferentes depois que descobriram que nem todos os receptores GABAA são estrutural ou farmacologicamente iguais. O receptor GABAA é um complexo protéico composto por cinco subunidades, que podem ser misturadas e combinadas de várias maneiras. Existem pelo menos 19 subunidades diferentes do receptor GABAA nos mamíferos, e a maioria delas tem subtipos variantes, de modo que é alto o número de combinações possíveis. As subunidades mais encontradas nos neurônios, porém, são a alfa, a beta e a gama. Na verdade, a maioria dos GABAA é composta por duas subunidades alfa, duas beta e uma gama, embora, às vezes, uma subunidade delta ou épsilon substitua a gama, dependendo da região cerebral. A descoberta decisiva foi que a composição de subunidades do receptor altera drasticamente as propriedades farmacológicas: a diferença de uma única subunidade na estrutura de um receptor GABAA pode determinar se e como ele reagirá a um anestésico específico. Já que diferentes subtipos de receptor GABAA predominam em regiões cerebrais diferentes, os pesquisadores podem identificar com exatidão cada vez maior como os anestésicos produzem efeitos específicos nas várias partes do sistema nervoso central, examinando como as drogas interagem naquelas regiões com seus receptores-alvo particulares. « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Beverley A. Orser É professora de anestesiologia e fisiologia da University of Toronto e anestesiologista do hospital universitário, no Sunnybrook Health Sciences Center, onde também é pesquisadora-chefe em anestesia. Como clínica e pesquisadora, Orser concentra-se na melhoria da segurança dos pacientes. Com o estudo dos mecanismos moleculares de base dos anestésicos, espera promover o desenvolvimento de novos agentes e tratamentos relacionados com efeitos controlados de maneira mais sofisticada . Orser também é consultora da empresa farmacêutica Merck, onde desenvolveu o adjuvante do sono Gaboxadol. Veja aqui todas as reportagens publicadas neste site!