Reportagem    edição 62 - Julho 2007 « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Por trás da anestesia Saber por que os anestésicos atuais são tão potentes e às vezes perigosos levará a uma nova geração de fármacos específicos e mais seguros, sem efeitos colaterais indesejáveis por Beverley A. Orser [continuação] Restringindo os Alvos Minha equipe decidiu se concentrar na identificação dos receptores que influenciam o comprometimento da memória pelos anestésicos e, portanto, focalizou os estudos nos receptores GABAA no hipocampo. Sabe-se que os anestésicos causam amnésia em doses consideravelmente menores que as necessárias para a inconsciência ou para a imobilidade. No entanto, por razões desconhecidas, alguns pacientes conseguem se lembrar de eventos durante a própria cirurgia. Conseqüentemente, a descoberta dos receptores-alvo responsáveis pelos efeitos indutores da amnésia na anestesia poderá permitir a identificação dos pacientes em risco de consciência intra-operatória, exatamente por não possuírem esses receptores. Estratégias farmacológicas para evitar a consciência, ou, no mínimo, lembranças, também poderiam ser desenvolvidas. Ficamos surpresos ao descobrir que mesmo os receptores fora da sinapse poderiam ter um papel na ação anestésica. Se a sinapse serve de central telefônica na junção entre duas células, então poderíamos imaginar que os receptores na periferia da sinapse ou espalhados ao longo do corpo da célula nervosa residem na própria linha telefônica. Esses receptores GABAA extra-sinápticos são ativados até por concentrações bem baixas de GABA naturalmente presentes no espaço extracelular, ou que transbordam das sinapses vizinhas. Assim, há grande número de receptores extra-sinápticos em certas regiões do cérebro, como o hipocampo e o tálamo (envolvido na consciência e no processamento da dor), bem como partes do córtex e do cerebelo. No estudo, descobrimos a relevância dos receptores GABAA extra-sinápticos como alvos anestésicos. Procurávamos também por populações de receptores pós-sinápticos sinergicamente moduladas pelo midazolam e propofol, dois dos fármacos neurodepressores intravenosos mais empregados, mas a busca foi frustrada. No entanto, nosso trabalho era baseado na obtenção de registros eletrofisiológicos de correntes geradas nos neurônios hipocampais de cultura tissular, e realmente notamos que as concentrações de anestésicos causadoras de amnésia aumentavam significativamente uma corrente persistente de baixa amplitude gerada pelos receptores GABAA extra-sinápticos. Mais que provocar uma resposta na “central telefônica”, os fármacos aumentavam um tipo de ruído estático ou inibitório na própria linha telefônica que interferia na comunicação. Constatamos que os anestésicos injetáveis propofol e etomidato e até o isoflurano, inalatório, aumentavam a amplitude dessa corrente em até 35 vezes em concentrações muito menores que as necessárias para causar imobilidade. Outros investigadores, entre eles Stephen G. Brickley, Mark Farrant e seus colegas da University College of London (UCL), já tinham descrito essa corrente baixa e estável mesmo na ausência de anestésicos. Mas o que surpreendeu nosso grupo foi a incrível sensibilidade dos receptores extra-sinápticos a quantidades diminutas de anestésicos inalatórios e intravenosos, enquanto as baixas concentrações de anestésicos causavam apenas alterações insignificantes nas correntes pós-sinápticas. Estudos anteriores, como os nossos, tinham aparentemente se concentrado na família correta de proteínas receptoras, mas examinado os locais errados. « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Beverley A. Orser É professora de anestesiologia e fisiologia da University of Toronto e anestesiologista do hospital universitário, no Sunnybrook Health Sciences Center, onde também é pesquisadora-chefe em anestesia. Como clínica e pesquisadora, Orser concentra-se na melhoria da segurança dos pacientes. Com o estudo dos mecanismos moleculares de base dos anestésicos, espera promover o desenvolvimento de novos agentes e tratamentos relacionados com efeitos controlados de maneira mais sofisticada . Orser também é consultora da empresa farmacêutica Merck, onde desenvolveu o adjuvante do sono Gaboxadol. Veja aqui todas as reportagens publicadas neste site!