Reportagem    edição 62 - Julho 2007 « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Por trás da anestesia Saber por que os anestésicos atuais são tão potentes e às vezes perigosos levará a uma nova geração de fármacos específicos e mais seguros, sem efeitos colaterais indesejáveis por Beverley A. Orser [continuação] Nossos experimentos finalmente determinaram que, estruturalmente, os receptores GABAA extra-sinápticos eram um pouco diferentes das populações de receptores dentro da sinapse, pois continham predominantemente uma subunidade alfa-5, geralmente ausente nos receptores pós-sinápticos. Essa única alteração parecia explicar a sensibilidade mesmo a minúsculas quantidades de anestésicos. Evidências cada vez mais numerosas de neurocientistas trabalhando em outras questões também indicavam que os receptores GABAA com a subunidade alfa-5 estão envolvidos em processos normais de memória hipocampo-dependentes, corroborando nossa teoria de que os receptores alfa-5 extra-sinápticos eram responsáveis pelos efeitos do anestésico sobre a memória. Para testar nossa hipótese, usamos camundongos geneticamente modificados que não possuíam a subunidade alfa-5, e camundongos comuns que tinham o receptor normal. Como esperado, nos testes comportamentais, os camundongos comuns foram sensíveis a doses de etomidato causadoras de amnésia, enquanto aqueles sem o alfa-5 não manifestaram os efeitos da droga sobre a memória. Também estabelecemos que a perda dos receptores GABAA alfa-5 não tinha nenhuma conseqüência sobre qualquer um dos outros efeitos desejados da anestesia: sedação, imobilidade, hipnose e resposta a um estímulo doloroso foram iguais nos dois grupos de camundongos. Os resultados demonstraram que os efeitos de comprometimento da memória do etomidato poderiam estar dissociados das outras propriedades do medicamento, com base na farmacologia de subunidades específicas do receptor. Eles também forneceram o primeiro modelo animal de variações de receptor que poderiam ocorrer em seres humanos, e explicaram alguns casos de resistência à capacidade de um anestésico de induzir à amnésia. Estudos em andamento em nosso e outros grupos determinarão se outros anestésicos gerais também têm os receptores GABAA alfa-5 como o alvo preferencial para causar amnésia. Ao mesmo tempo, laboratórios da Europa e dos Estados Unidos têm empregado técnicas semelhantes para explorar os efeitos hipnóticos e imobilizadores dos anestésicos. Gregg E. Homanics, da Escola de Medicina da University of Pittsburgh, por exemplo, desenvolveu um camundongo que não possui a subunidade delta do receptor GABAA – que confere alta sensibilidade aos neuroesteróides. Sua pesquisa verificou que os camundongos sem delta eram, previsivelmente, menos sensíveis à alfaxalona, um anestésico derivado de esteróide, nos testes do poder da droga de induzir à inconsciência. Os camundongos mutantes, contudo, não exibiram nenhuma diferença nas respostas ao ipropofol, etomidato e outros anestésicos não derivados de esteróides, em comparação com os controles dos animais comuns. Hoje, os anestésicos derivados de esteróides não são usados com freqüência, mas esses resultados também demonstraram o princípio de que classes diferentes de anestésicos têm como alvo subpopulações distintas de receptores GABAA. Esses experimentos realmente derrubaram a antiga noção de que, por serem quimicamente bem diferentes entre si, os anestésicos devem produzir seus efeitos por algum mecanismo geral. Na verdade, o desenvolvimento empírico dos anestésicos parece ter ido ao encontro de compostos químicos que produzem efeitos finais semelhantes, mas cada um com seu próprio mecanismo. « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Beverley A. Orser É professora de anestesiologia e fisiologia da University of Toronto e anestesiologista do hospital universitário, no Sunnybrook Health Sciences Center, onde também é pesquisadora-chefe em anestesia. Como clínica e pesquisadora, Orser concentra-se na melhoria da segurança dos pacientes. Com o estudo dos mecanismos moleculares de base dos anestésicos, espera promover o desenvolvimento de novos agentes e tratamentos relacionados com efeitos controlados de maneira mais sofisticada . Orser também é consultora da empresa farmacêutica Merck, onde desenvolveu o adjuvante do sono Gaboxadol. Veja aqui todas as reportagens publicadas neste site!