Reportagem    edição 62 - Julho 2007 « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Por trás da anestesia Saber por que os anestésicos atuais são tão potentes e às vezes perigosos levará a uma nova geração de fármacos específicos e mais seguros, sem efeitos colaterais indesejáveis por Beverley A. Orser [continuação] O etomidato, por exemplo, é o único anestésico em uso clínico seletivo para receptores GABAA que contém as subunidades beta-2 ou beta-3, mas não a beta-1. De fato, as diferenças entre as variantes da subunidades beta que respondem e aquelas que não respondem ao etomidato envolvem a mudança de um único aminoácido em um ponto específico da estrutura protéica da subunidade. A empresa farmacêutica Merck desenvolveu camundongos transgênicos com uma mutação nesse local do aminoácido dentro da subunidade beta-2 e constatou que o etomidato era menos eficaz na produção de inconsciência nos animais; no entanto, as propriedades de imobilização da droga foram mantidas. Quando estava na Universidade de Zurique, Uwe Rudolph também produziu camundongos transgênicos com a mesma mutação na subunidade beta-3 e verificou que ela diminuía muito a eficiência tanto do etomidato quanto do propofol na produção de inconsciência e analgesia nos animais. Por outro lado, ele demonstrou que a alfaxalona era igualmente eficaz nos camundongos normais e nos mutantes, o que sugere que as subunidades do receptor provavelmente não são alvos importantes dessa droga. Ainda não ficou estabelecido se as mutações pontuais nas subunidades beta-2 e beta-3 do receptor também influenciam as propriedades indutoras de amnésia dos medicamentos. As regiões- do sistema nervoso central dos camundongos transgênicos afetadas pelas mutações permanecem outra incógnita, embora evidências sugiram que os receptores GABAA extra-sinápticos do tálamo sejam determinantes. Em conjunto, no entanto, esses estudos estão confirmando o papel central dos receptores GABAA no funcionamento dos anestésicos. O próximo passo é começar a traduzir esse conhecimento dos anestésicos gerais atuais em fármacos que sejam tudo, exceto gerais. Tratamento sob Medida De acordo com as pesquisas, os receptores alfa-5 extra-sinápticos GABAA do hipocampo são vitais para os efeitos indutores de amnésia do etomidato e possivelmente de outros anestésicos gerais usados atualmente. Estes resultados sugerem que drogas que evitam ou têm como alvo esse receptor em particular poderiam poupar ou bloquear seletivamente a formação da memória, conforme a necessidade. Na verdade, esses compostos já estão sendo desenvolvidos para outros usos. As drogas sedativo-hipnóticas que não agem sobre a subunidade alfa-5 – e, portanto, não devem ter os efeitos de obscurecimento da memória dos sedativos benzodiazepínicos e de certas pílulas para dormir – já se encontram no estágio de planejamento pré-clínico. E os ensaios clínicos do Gaboxadol, o primeiro fármaco a ter como alvo seletivo os receptores GABAA extra-sinápticos para ampliar sua função, estão a caminho. O Gaboxadol foi desenvolvido inicialmente como um anticonvulsivante, mas está sendo estudado atualmente como um fármaco promotor do sono. Ele tem como alvo os receptores GABAA com subunidade delta, encontrados principalmente no tálamo e no cerebelo, e, portanto, pode também não ter efeitos sobre a memória. O potencial de bloqueio da memória de compostos semelhantes que realmente interagem com os receptores alfa-5 também poderia se revelar muito útil em cirurgias, como fármacos que causam profunda amnésia sem deprimir a respiração, os reflexos das vias aéreas ou o sistema cardiovascular. Associado a outros anestésicos, um bloqueador potente da memória poderia ser usado para evitar os episódios de consciência intra-operatória, por exemplo. Sozinho, poderia ser útil no tratamento de pacientes que sofrem do transtorno do stress pós-traumático, pela inibição de certas lembranças dolorosas. O controle dos efeitos da anestesia sobre a memória é apenas um exemplo da nova abordagem da anestesiologia que se tornará possível com os fármacos dirigidos. Em várias situações, a neurodepressão ampla e profunda dos anestésicos atuais é desnecessária e indesejável. Com um coquetel de compostos, cada qual produzindo um único e desejável efeito final, a versão futura da anestesia poderá deixar o paciente comunicativo, mas sem dor, enquanto se submete a uma operação no caso de um membro quebrado, ou imóvel e sedado, embora ciente, durante uma cirurgia no quadril. Essa abordagem polifarmacêutica já é amplamente empregada em outros aspectos dos procedimentos cirúrgicos, principalmente no tratamento da dor pós-operatória. Hoje, a anestesia é mais segura do que nunca, mas certamente não é isenta de riscos. O campo se vê, agora, diante de uma tremenda oportunidade de deixar para trás a era do éter e avançar rumo a um modelo verdadeiramente moderno. « 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 » Beverley A. Orser É professora de anestesiologia e fisiologia da University of Toronto e anestesiologista do hospital universitário, no Sunnybrook Health Sciences Center, onde também é pesquisadora-chefe em anestesia. Como clínica e pesquisadora, Orser concentra-se na melhoria da segurança dos pacientes. Com o estudo dos mecanismos moleculares de base dos anestésicos, espera promover o desenvolvimento de novos agentes e tratamentos relacionados com efeitos controlados de maneira mais sofisticada . Orser também é consultora da empresa farmacêutica Merck, onde desenvolveu o adjuvante do sono Gaboxadol. Veja aqui todas as reportagens publicadas neste site!