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Expressão gênica é diferente em cérebro de esquizofrênicos

novembro de 2007
Agência USP
(Agência USP de Notícias) − Uma pesquisa conduzida no Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da USP comprovou, utilizando tecidos post-mortem de cérebro humano, que determinados genes se expressam de maneira significativamente diferente em cérebros de esquizofrênicos. “Alguns dos genes já foram descritos como tendo algum envolvimento com esquizofrenia e outros são inéditos e têm seu papel associado à doença pela primeira vez em cérebro post-mortem humano”, esclarece Heloísa Müller Destro, autora do trabalho de mestrado do qual o estudo faz parte.

A comprovação de que há, de fato, determinadas divergências entre a expressão da base genética de um esquizofrênico e de uma pessoa saudável pode auxiliar no diagnóstico, no tratamento e mesmo no entendimento da esquizofrenia. A doença, que atinge cerca de 1% da população, tem origem complexa: pode ser ocasionada, por exemplo, por fatores genéticos combinados a fatores ambientais. “Existem várias hipóteses que explicam por que a esquizofrenia aparece. Existe a hipótese de que seria uma disfunção no sistema dopaminérgico, ou no neurodesenvolvimento, etc.”, afirma Heloísa. Só não se sabe exatamente, dentre tais possibilidades, qual a mais relevante ou a principal.

No trabalho Mapeamento da Expressão Gênica em Cérebros Post-Mortem de Pacientes Esquizofrênicos, optou-se, em linhas gerais, por analisar o que um paciente esquizofrênico tem – em relação aos genes – que uma pessoa normal não tem. Ou vice-versa.
Dificuldade
Para se estudar a esquizofrenia a fundo, é necessário que se estude o sistema nervoso central. Heloísa explica que há dificuldades quanto a isso: “A obtenção de amostras de tecidos cerebrais só é possível após a morte do indivíduo, de causas naturais. E também é preciso que se tenha consentimento por escrito da família e de um Comitê de Ética em Pesquisa – é muito burocrático, pouco comum. O fato de termos amostras em boa quantidade e condições é um dos pontos fortes de nossa pesquisa”. As amostras catalogadas no trabalho vieram todas da Alemanha, foram obtidas por intermédio do professor Wagner Farid Gattaz, um dos orientadores. Ele trabalhou durante anos no Instituto Central de Saúde Mental, na cidade de Mannheim.

Foram utilizados tecidos tanto de pacientes esquizofrênicos quanto de pessoas saudáveis; o estudo baseou-se em uma comparação entre os resultados dos dois grupos. No caso dos pacientes, todos eram esquizofrênicos crônicos, já idosos, em internação havia um tempo considerável. “Quando eles vieram a óbito, foi coletado um pedaço de cada parte do cérebro. No nosso trabalho, utilizamos amostras de córtex pré-frontal, frontal e temporal”, observa a autora.

As três regiões foram escolhidas por conta de sua relevância no estudo da esquizofrenia. O córtex pré-frontal e o frontal vêm sendo discutidos com freqüência, há diversos artigos publicados. Quanto ao temporal, a despeito do fato de não se saber com exatidão como ele está relacionado à doença – qual o padrão de influência –, existem especulações.
Biblioteca
Analisar a expressão gênica de um gene é analisar o quanto ele se expressa dentro de processos bioquímicos controlados por proteínas. E essa análise é feita a partir do RNA – é ele quem dá origem às proteínas. “Nós pegamos, então, o RNA e observamos o quanto determinado gene vai ser relevante para alterações de processos. É o primeiro estágio do desequilíbrio.”

De posse das amostras, montou-se uma biblioteca, espécie de coleção de genes. “A doutora Elida Benquique Ojopi, também minha orientadora, selecionou 85 genes a partir de uma biblioteca de esquizofrenia comparada com outra biblioteca de pessoas normais. E nós resolvemos, no projeto de mestrado, validar alguns deles em amostras individuais e com uma técnica mais sensível. Pegamos os dez genes mais importantes”, lembra Heloísa. Dez genes que eram ou excessivamente expressos em esquizofrênicos e normalmente expressos em pessoas sadias ou o contrário. Importava, basicamente, que houvesse divergência significativa.

Nas estatísticas do estudo, dos dez genes selecionados, seis mostraram-se diferencialmente expressos entre os dois grupos. Expressavam-se de um modo em cérebros de esquizofrênicos e de outro em pessoas normais – um indicativo do potencial papel desses genes no processo de desenvolvimento da doença, de que existe um componente genético que contribui para seu surgimento. “Pode ser que já tenha sido publicada alguma coisa com ratos, camundongos, mas em humano ainda não. Foram dados bem relevantes”, ressalta a autora.

Heloísa pondera que, baseado nos mecanismos nos quais atuam esses genes, poderia ser desenvolvida alguma droga que atacasse esses mecanismos. “Não é o objetivo do projeto, mas acho que ele pode nortear estudos posteriores. Quanto mais soubermos sobre um transtorno como esquizofrenia, mais iremos ganhar. O trabalho conseguiu alguns resultados consistentes e achados que ainda não tinham sido publicados.” A isso se deve, em parte, a menção honrosa conseguida no 3º Simpósio Avanços em Pesquisas Médicas dos Laboratórios de Investigação Médica do HC-FMUSP, realizado em setembro.