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Novas drogas são esperança contra o Alzheimer

Medicamentos de última geração oferecem esperança na luta contra a progressão da mais frequente das doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento

janeiro de 2017
Kristin Leutwyler Ozelli
SHUTTERSTOCK

Acúmulo de placas de proteína (representadas pelas partes brancas) no cérebro

Com milhões de baby boomers (pessoas nascidas durante a explosão populacional entre as décadas de 40 e 60) se aproximando da velhice, o número de diagnósticos de Alzheimer tem sido cada vez maior – bem como a procura por medicamentos que podem ajudar a desacelerar ou interromper o desenvolvimento da forma mais comum de demência. Muitas empresas farmacêuticas contavam esperançosamente com anticorpos monoclonais, drogas projetadas para se prender a uma proteína tóxica que se acumula no cérebro de pes-soas com a patologia e acionar o sistema imunológico para desintegrá-la. No entanto, estudos preliminares durante a última década mostraram frequentemente que esses medicamentos não conseguiram superar os placebos. Mais recentemente, diversas análises podem ter ressuscitado a promessa original.

Há poucos meses três equipes de pesquisa apresentaram dados na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer, em Washington, sugerindo que os anticorpos monoclonais poderiam interromper a implacável progressão do distúrbio neurológico – desde que fossem administrados rapidamente e em doses elevadas o suficiente. Esses medicamentos experimentais tinham como alvo a beta-amiloide, um fragmento de proteína no cerne de uma teoria amplamente aceita sobre como a doença destrói a memória. Todas as células do corpo produzem beta-amiloide, mas, se o cérebro não puder removê-la rápido o suficiente, a substância começa a se aglutinar, formando placas que matam neurônios e deterioram as sinapses. Os anticorpos monoclonais antiamiloides são produzidos para se ligar aos fragmentos, sinalizando-os para que sejam removidos pelo sistema imunológico. 

No encontro, a empresa farmacêutica Biogen apresentou novos resultados de um estudo em curso de seu candidato monoclonal, o aducanumab. Em março, a Biogen anunciou com entusiasmo que a droga havia reduzido significativamente placas beta-amiloides observadas por meio de tomografias por emissão de pósitrons (PET-Scan), além de diminuir o prejuízo cognitivo de 166 pacientes com Alzheimer leve. Os pacientes testados com doses superiores – 10 miligramas por quilo de peso corporal – demonstraram as maiores pontuações de memória, mas também experimentaram maior inchaço localizado no cérebro, um efeito colateral relacionado com vasos sanguíneos com vazamentos. 

Durante os testes, eles introduziram o que esperavam ser uma dose equilibrada – nem muito nem pouco. Mas não era o tanto adequado. Os pesquisadores da Biogen revelaram que 6 miligramas produziram ainda menos benefícios do que 3 em uma medida de funções cognitivas. A busca pela dose acertada – e a prova definitiva da potência do fármaco – vai continuar durante um próximo estudo de cinco anos. 

Nesse meio-tempo, os pesquisadores da Eli Lilly relataram resultados potenciais e encorajadores da ampliação de um grande ensaio (que havia falhado) com solanezumab. Para realçar a eficácia desse anticorpo monoclonal, eles se concentraram apenas em pacientes com Alzheimer precoce e usaram uma análise de início retardado – a primeira para uma droga contra a doença. No início do experimento de três anos e meio, os cientistas encaminharam aleatoriamente 1.322 pacientes para tratamento ativo ou com placebo. Depois de 80 semanas, todos os participantes desse último grupo começaram também a tomar solanezumab. 

Os dois grupos continuaram a apresentar piora dos sintomas, mas o tratamento parecia diminuir o ritmo a cerca de um terço. Notavelmente, o grupo placebo jamais alcançou as pontuações cognitivas dos pacientes que receberam solanezumab desde o início. Os cientistas interpretam esses resultados como uma evidência de que o medicamento pode ajudar a dissipar a beta-amiloide no cérebro e controlar sua toxicidade. Não se trata apenas de cuidar dos sintomas – se esse fosse o caso, o grupo de controle de início retardado deveria apresentar os mesmos ganhos que o primeiro, apenas mais tarde. Um estudo de confirmação está em curso.

Os pesquisadores da Hoffmann-La Roche relataram novas descobertas sobre outra droga antiamiloide, a gantenerumab. Um grande ensaio com esse anticorpo monoclonal foi cancelado em dezembro de 2014, quando não mostrou efeitos mensuráveis com sucesso. No entanto, depois de terem analisado novamente os dados, considerando apenas os pacientes com Alzheimer muito precoce e com progressão bastante rápida, os pesquisadores constataram, com a ajuda de exames PET, que a gantenerumab havia reduzido a quantidade de beta-amiloide das pessoas desse grupo. Também diminuiu os níveis da tau – outra proteína que, com o avanço do Alzheimer, se acumula dentro de neurônios, formando emaranhados que interferem na função celular. 

Os três relatórios sublinham a importância da intervenção precoce. Em certo momento, pode ser tarde demais para conter a maré de amiloide. Agora, vários ensaios investigam se medicamentos antiamiloides podem ser ainda mais poderosos quando utilizados preventivamente. O chamado estudo A4, um esforço conjunto entre os Institutos Nacionais de Saúde (NIH), a Eli Lilly e várias organizações sem fins lucrativos, faz testes com a solanezumab em pacientes que ainda não demonstram prejuízos na memória, mas apresentam maiores níveis de beta-amiloide em exames PET. Mais duas investigações exploram o efeito do solanezumab em pessoas saudáveis que carregam mutações genéticas, o que as coloca em alto risco de herdar Alzheimer.

Embora a esperança tenha se reacendido em torno de anticorpos monoclonais, outras classes de drogas em fases iniciais de testes talvez se mostrem até mais efetivas no combate ao Alzheimer. “Medicamentos que atingem a beta-amiloide estão em alguns dos estágios mais avançados de desenvolvimento”, diz a neurobióloga Heather Snyder, diretora de operações médicas e científicas da Associação de Alzheimer, “mas há outros ensaios clínicos que visam a insulina, a tau, as inflamações e os mecanismos envolvidos na saúde e no crescimento dos neurônios. Precisamos identificar todas as mudanças biológicas que ocorrem e, assim, intervir com todos os tratamentos disponíveis (remédios e mudanças no estilo de vida) se quisermos reduzir riscos, interromper ou retardar a progressão do Alzheimer.” 

Esta matéria foi publicada originalmente na edição de janeiro de Mente e Cérebro, disponível na Loja Segmento: http://bit.ly/2ifJfyD 

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