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Raízes genéticas da esquizofrenia

Maior estudo geracional sobre transtornos mentais já realizado encontrou 128 variantes associadas à doença em mais de uma centena de regiões distintas no genoma humano

janeiro de 2015
Molekuul.be/Shutterstock

O aspecto mais característico da esquizofrenia é a dificuldade de distinguir experiências reais e imaginárias – pessoas com esse transtorno mental costumam sofrer alucinações e delírios persecutórios, além dos chamados sintomas negativos, como o embotamento afetivo, que é a dificuldade de expressar emoções e sentimentos. A prevalência mundial da esquizofrenia é de 1%. Os primeiros sinais aparecem, na maioria dos casos, entre 16 e 30 anos. Suas causas têm sido debatidas, principalmente sua provável origem genética. Embora estudiosos já tenham observado a relação entre histórico familiar da doença e chances de desenvolvê-la, amostras pequenas e outros obstáculos metodológicos frustraram as primeiras tentativas de identificar componentes hereditários. Até agora, porém. Divulgado na Nature, um estudo genético que teve a colaboração de mais de 300 cientistas de 35 países, do Grupo de Trabalho sobre Esquizofrenia da Associação Genômica Psiquiátrica, encontrou 128 variantes associadas ao transtorno em 108 regiões distintas no genoma humano. 

A grande maioria delas nunca havia sido relacionada com o distúrbio. Os resultados reforçam em muito a hipótese sobre predisposição genética da doença. Os pesquisadores compararam o genoma completo de aproximadamente 37 mil pessoas com a patologia com mais de 113 mil sem o transtorno, no maior estudo geracional sobre transtornos mentais já realizado, batizado pelos autores de associação do genoma (GWAS). 

O material genético, ou DNA, é composto de uma sequên-cia de milhares de pares moleculares, que se encadeiam para formar genes. O estudo envolve registrar conhecidas mutações comuns dessas duplas em pessoas com e sem esquizofrenia. Variações que aparecem significativamente mais vezes naquelas com a doença são consideradas “associadas” ao distúrbio. “O GWAS promove uma visão muito mais abrangente dos fatores biológicos em jogo no transtorno do que os estudos genéticos anteriores”, diz o geneticista Benjamin Neale, um dos principais autores do estudo, do Instituto Broad, em Cambridge, Massachusetts.

A técnica não é capaz de identificar as mutações exatas que causam doenças ou mesmo apontar genes específicos. Em vez disso, marca áreas do genoma que contribuem para o risco. Os genes nessas regiões justificam investigar os processos orgânicos subjacentes ao problema. “Estimulamos os cientistas a se dedicar ao estudo detalhado da biologia da esquizofrenia”, diz o psiquiatra Michael O’Donovan, um dos autores da pesquisa, da Universidade de Cardiff, no País de Gales.

Os tratamentos farmacológicos contra o distúrbio não avançaram muito nos últimos 50 anos, desde a descoberta de drogas para reduzir a atividade do mensageiro químico dopamina. A principal teoria focava os sinais hiperativos desse neurotransmissor. Certamente, uma das regiões identificadas contém um gene que produz o tipo de receptor dopaminérgico que é bloqueado por fármacos antipsicóticos.

Outro neurotransmissor, o glutamato, também foi alvo de intervenção farmacológica, embora sem muito sucesso nos testes clínicos. O novo estudo traçou relações genéticas entre esse mensageiro químico e a esquizofrenia. “Essa é uma importante evidência de que o glutamato exerce alguma influência no transtorno”, diz O’Donovan. Segundo ele, algumas drogas desenvolvidas no passado podem ter falhado porque visavam o tipo errado de receptor dessa substância. Os resultados genéticos podem ajudar a desenvolver medicamentos mais eficazes. 

Alguns dados, no entanto, ainda não são muito claros. Os cientistas observaram alguma relação também com genes do sistema imunológico, assim como já haviam notado associação com o tabagismo. Os resultados não significam, porém, que a esquizofrenia está relacionada à imunidade ou que o tabagismo provoca a doença. A área do genoma relacionada com o sistema imunitário contém centenas de genes, alguns dos quais afetam outros aspectos da biologia, que também podem desempenhar papéis distintos em vários tecidos. “Uma infinidade de proteínas do sistema imunológico provavelmente tem funções diferentes no cérebro”, diz O’Donovan. A ligação com o tabagismo também não é clara. Por exemplo, uma variante genética pode predispor uma pessoa a fumar e aumentar o risco de esquizofrenia, sem que um cause o outro.

Uma conclusão geral e importante: embora essa patologia seja complexa e multifatorial, como, aliás, a maioria dos transtornos mentais, não significa que vá permanecer um mistério para a ciência. A pesquisa GWAS ajudou a descobrir outros problemas de saúde com raízes genéticas e ambientais emaranhadas, como diabetes e doença de Crohn. Os especialistas esperaram ocorrer o mesmo com a esquizofrenia. “Já é uma importante descoberta identificar os diversos e pequenos efeitos genéticos comuns espalhados pelo genoma”, diz Neale. “Mas há muitos processos biológicos diferentes envolvidos.”

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