Reportagem
edição 166 - Novembro 2006
Ataques de Sono
A narcolepsia provoca cochilos involuntários, sonhos e alucinações a qualquer hora do dia. A união das neurociências e da imunogenética está elucidando esse misterioso distúrbio do sono.
por Luciana Christante
A narcolepsia provoca cochilos involuntários, sonhos e alucinações a qualquer hora do dia
A evolução fez do ser humano (aliás, da maioria dos primatas) um animal de hábitos diurnos que reserva o período da noite para dormir. Os narcolépticos, entretanto, fogem à regra. O principal sintoma da narcolepsia são ataques súbitos e irresistíveis de sonolência várias vezes ao dia. Boa parte dos problemas dessas pessoas seria resolvida se pudessem tirar uma soneca de dez a 20 minutos a cada duas ou três horas, como fazem os recém-nascidos (que ainda não têm o sono noturno consolidado). A organização da sociedade, porém, é menos tolerante com os adultos e não permite cochilar em serviço.

Resultado: sonolência excessiva diurna, que compromete concentração, memória e outras habilidades cognitivas, além de aumentar o risco de acidentes, motivo pelo qual a maioria dos narcolépticos não dirige. Para piorar, o sono noturno dos narcolépticos é altamente fragmentado, o que também acaba contribuindo para o aumento da sonolência.

Rara e intrigante, a narcolepsia afeta de 0,02% a 0,06% da população, embora haja fortes suspeitas de que esses números estejam subestimados, seja pela dificuldade do diagnóstico, seja pelo fato de muitos pacientes ainda sofrerem em silêncio. Eles geralmente são vistos como "preguiçosos" e acabam sendo discriminados por não conseguir se adaptar ao ritmo de vida imposto pela sociedade. Descoberta há mais de um século, as origens desse misterioso distúrbio do sono só começaram a ser conhecidas na última década graças aos avanços das neurociências e da imunogenética.

Outros sintomas complicam ainda mais a vida das pessoas com narcolepsia, embora não se manifestem em todas elas. A cataplexia é o mais dramático e ocorre em 30% a 60% dos casos. De repente, toda a musculatura voluntária perde o tônus e o indivíduo literalmente despenca de sono no meio de uma conversa. O fenômeno geralmente é desencadeado por emoções prazerosas: surpresas agradáveis, uma gargalhada ou relações sexuais. Por se parecer muito com desmaio ou convulsão, a cataplexia confunde até os médicos. Não é raro muitos narcolépticos serem tratados como se fossem epiléticos.
Alucinações também são comuns, ainda que sua freqüência seja muito variável. Costumam ocorrer quando as pessoas estão prestes a dormir ou logo após o despertar os especialistas as chamam alucinações hipnagógicas e hipnopômpicas, respectivamente. Às vezes elas vêm acompanhadas da paralisia do sono, isto é, incapacidade total de se mover ou de falar. A sensação é apavorante. Esses episódios podem durar de um a dez minutos e terminam subitamente depois de um enorme esforço mental ou de alguma estimulação externa. As alucinações hipnagógicas e a paralisia do sono podem ocorrer em até 80% dos narcolépticos, mas costumam diminuir ou desaparecer com a idade.

Invasão de Sonhos
A narcolepsia foi descrita pela primeira vez em 1877 pelo médico alemão Carl Westphal, mas começou a ser sistematicamente estudada na Universidade Stanford só em 1963 por William Dement - um dos pioneiros na pesquisa do sono. Desconfiado de que o distúrbio podia ser mais comum do que se imaginava, no ano seguinte ele publicou um anúncio num jornal de São Francisco recrutando pacientes para um estudo clínico. Os resultados confirmaram sua suspeita. Em 1967, Dement demonstrou que a sonolência excessiva diurna, a cataplexia, as alucinações e a paralisia do sono que ocorrem nos narcolépticos a qualquer hora do dia são "invasões" de episódios de sono paradoxal, mais conhecido como REM - a fase do sono caracterizada por atonia da musculatura voluntária, movimentos rápidos dos olhos , na qual se concentra a maior parte dos sonhos. O primeiro mistério estava elucidado. Faltava então descobrir a causa desses ataques súbitos de sono REM e quais as diferenças no cérebro narcoléptico que explicariam a manifestação do distúrbio. As respostas demoraram anos, em parte porque na época pouco se sabia sobre a neurobiologia do sono, em parte porque faltava um modelo animal adequado que reproduzisse o distúrbio e permitisse investigar seus aspectos neurofisiológicos.

No início da década de 70 a narcolepsia foi identificada como doença relativamente comum em cães. Então Dement começou a visitar as faculdades de medicina veterinária e logo descobriu que as raças dobermann e labrador eram as mais suscetíveis, com vários casos numa mesma ninhada. Cruzamentos feitos na colônia de cães narcolépticos, criada por ele em Stanford, logo mostraram o padrão autossômico recessivo de transmissão do distúrbio nesses animais. Paralelamente, Michel Jouvet, na Universidade de Lyon, desenvolvia trabalhos pioneiros sobre a fisiologia do sono que mostravam a participação da acetilcolina e das monoaminas (especialmente da noradrenalina e da dopamina) na regulação do sono REM. Esses achados deram origem à hipótese, que mais tarde se revelou verdadeira, segundo a qual a narcolepsia envolve hiperatividade colinérgica no cérebro e hipoatividade monoaminérgica no tronco cerebral. Hoje sabemos que além de ser uma importante saída motora para grandes músculos posturais, o tronco encefálico é responsável também pela regulação dos níveis de alerta.

Herança Complexa
Se por um lado os cães prestaram um enorme serviço para a compreensão da narcolepsia, por outro, as origens genéticas do distúrbio permaneceram obscuras porque o padrão de transmissão da doença no melhor amigo do homem (herança simples, do tipo mendeliana) é muito diferente do observado em humanos. Não são comuns os casos de mais de um narcoléptico na mesma família e a concordância entre gêmeos univitelinos é muito baixa. Entretanto, a narcolepsia parece ser mais freqüente em determinados grupos étnicos, como caucasianos e afro-descendentes, e mais rara em judeus e asiáticos.
Desde a década de 80 os cientistas sabem que o distúrbio está associado a alterações em genes conhecidos como HLA, que pertencem ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC, na sigla em inglês) - uma grande região do cromossomo 6 humano que exerce papel fundamental no sistema imunológico e no desenvolvimento de doenças auto-imunes. Esses genes codificam os antígenos leucocitários humanos (HLA, na sigla em inglês), proteínas localizadas na membrana celular cuja função é apresentar antígenos aos leucócitos. É com base nos HLAs da superfície celular que o sistema imunológico diferencia as moléculas que são próprias do organismo daquelas que não lhe pertencem e, portanto, devem ser alvo de ataque. Os recentes avanços da biologia molecular permitiram aos imunogeneticistas identificar o alelo (isto é, a forma variante) de um gene HLA fortemente associado à doença. Conhecido como HLA DQB1*0602, ele é mais freqüente nos narcolépticos, principalmente nos que apresentam também cataplexia. O que ainda intriga os cientistas, entretanto, é o fato de muitos indivíduos sadios serem portadores do mesmo alelo.

Quebra-cabeça
Disfunção do sono REM, vias colinérgicas e monoaminérgicas desreguladas, fortes suspeitas de doença auto-imune. Até o fim da década de 90 esses eram os elementos de que a ciência dispunha, no entanto, ainda não forneciam uma explicação satisfatória para a causa primária da narcolepsia. Uma importante peça desse quebra-cabeça veio à tona, em 1998, com a descoberta das hipocretinas pelos trabalhos independentes de Luis de Lecea, do Instituto de Pesquisa Scripps, em La Jolla, e de Shigeru Sakurai, da Universidade de Tsukuba, em Ibaraki, Japão. Também conhecidas como orexinas, as hipocretinas (Hcr-1 e Hcr-2) são neuropeptídeos produzidos por pequenos grupos de neurônios do hipotálamo lateral. Essas células emitem projeções para outras regiões do próprio hipotálamo, bem como para diversas outras áreas do sistema nervoso central, como sistema límbico, tálamo, tronco cerebral - e especialmente para núcleos em que predominam acetilcolina e monoaminas, como locus ceruleus, rafe e substância negra.

Ao contrário do que ocorre com pessoas sadias, o nível de hipocretinas no líquido cefalorraquidiano dos narcolépticos com cataplexia é muito baixo ou inexistente. O mesmo, porém, não acontece nos cães afetados pela doença. Um ano depois da descoberta desses neuropeptídeos, foi demonstrado que a doença em cães é causada por uma mutação no gene que codifica o receptor da hipocretina 2. A busca por mutações semelhantes no genoma humano não teve sucesso. Em 2000, os cientistas descobriram que os neurônios produtores de hipocretina nos narcolépticos com cataplexia foram destruídos em algum momento da vida, e tudo leva a crer que uma doença auto-imune, desencadeada pelo gene HLA DQB1*0602, seja a grande responsável por essa lesão. Pelo menos nos pacientes com cataplexia, a associação entre baixos níveis de hipocretina e a presença desse alelo HLA é muito forte.

As grandes questões que desafiam os cientistas hoje são: que doença auto-imune é essa que causa a destruição dos neurônios de hipocretina? Por que boa parte dos narcolépticos não apresenta cataplexia? Uma das hipóteses mais aceitas aponta para uma possível infecção contraída durante a vida intra-uterina, ou na infância, já que a narcolepsia geralmente se manifesta na adolescência ou no início da vida adulta. A linha de pesquisa mais promissora investiga possíveis alterações no sistema imunológico desses pacientes, seja no nível de citocinas, seja de linfócitos. Com o ritmo atual das pesquisas, a resposta pode vir em poucos anos, sem querer subestimar a complexidade do sistema imunológico, muito menos suas obscuras interações com o sistema nervoso.
Viver com Narcolepsia
Anfetaminas
Os derivados anfetamínicos são usados para tratar os sintomas da narcolepsia desde a década de 30. Essas drogas estimulantes do sistema nervoso central inibem a recaptação de dopamina e noradrenalina. A desvantagem é que seus efeitos são de curta duração e o uso contínuo induz a uma série de reações adversas, além de dependência e tolerância. Nos narcolépticos com cataplexia é comum a prescrição de antidepressivos tricíclicos, além dos estimulantes.
Novidades
Lançado nos Estados Unidos em 2006, o modafinil é um novo estimulante indicado para a narcolepsia, mas ainda não é comercializado no Brasil. Seu efeito dura até 12 horas e o potencial de dependência e tolerância é baixo. O mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido, embora algumas evidências indiquem que ele ativa os circuitos cerebrais mediados por glutamato (neurotransmissor excitatório) e inibe a ação inibitória do neurotransmissor GABA. Um novo mecanismo proposto recentemente sugere que a droga estimula os receptores de hipocretina (o neuropeptídeo em falta nos narcolépticos), mas a administração do modafinil em cães (que não expressam esses receptores) produziu efeitos semelhantes.

Expectativa
A hipocretina ou análogos dela são a grande promessa para o tratamento da narcolepsia. Diferentemente da maioria dos peptídeos, ela atravessa a barreira hematoencefálica e poderia ser administrada por via oral. Pesquisas em cães mostraram que a hipocretina aumenta os níveis de alerta e reduz a freqüência de cataplexias. Doses mais altas, porém, produziram o efeito inverso.

Cochilos programados
Nem só com medicamentos se trata o paciente narcoléptico. Medidas comportamentais ajudam a controlar a sonolência excessiva. Horários regulares de dormir e acordar, evitar álcool e refeições ricas em carboidratos colaboram. Um cochilo de cerca de 20 minutos no meio da manhã e outro no meio da tarde geralmente são suficientes para aumentar o alerta durante o dia, melhorar a qualidade do sono noturno e diminuir a dose de estimulantes. Evidentemente, essas ausências no meio do expediente raramente são permitidas, mas grandes empresas já dispõem de espaços dedicados ao cochilo após o almoço, pois se conscientizaram dos seus benefícios na produtividade. Outra saída, comumente encontrada por muitos narcolépticos, é o trabalho autônomo e de preferência em casa, de modo que possam fazer seus próprios horários e ter mais qualidade de vida.
A divulgação dos distúrbios do sono vem colaborando para que os narcolépticos procurem ajuda . "Eles ainda são poucos, mas o número tem crescido nos últimos anos", afirma o neurologista Flávio Aloe, do Centro Interdepartamental para os Estudos do Sono do Hospital das Clínicas de São Paulo. Embora a sonolência excessiva seja o principal sintoma, em geral não é ela que leva o paciente ao consultório. "Eles costumam conviver anos com a sonolência e só procuram o médico quando isso começa a atrapalhar os relacionamentos ou quando já bateram o carro mais de uma vez", explica Andrea Bacelar, especialista em medicina do sono.

O diagnóstico é inequívoco se os pacientes apresentam cataplexia sintoma exclusivo desse distúrbio. "Entretanto, ela está presente só em cerca de 30% dos narcolépticos e muitas vezes se manifesta de forma branda, como atonia parcial do queixo, do pescoço, dos joelhos", explica Bacelar, que apresentou em 2005 uma dissertação sobre os aspectos clínicos e epidemiológicos da doença em pacientes do Rio de Janeiro. Segundo ela, o diagnóstico de uma pessoa com suspeita de narcolepsia (sem cataplexia) comprende uma noite de polissonografia (exame que registra os estágios do sono), seguida pelo teste múltiplo de latência do sono (MSLT, na sigla em inglês). A polissonografia não é teste diagnóstico, mas uma forma de triagem, explica a médica. O narcoléptico geralmente demora menos de 15 minutos para entrar em sono REM, enquanto uma pessoa saudável leva cerca de 70 minutos. Além disso, na narcolepsia o número de microdespertares por hora é maior que 10 mil. O que define o diagnóstico é o MSLT. Ligado a eletrodos que registram eletroencefalograma, eletromiograma e eletroculograma, recomeda-se ao paciente que durma em cinco oportunidades, cada uma com duração de 20 minutos. Se em pelo menos duas delas ele adormecer em menos de dez minutos, a narcolepsia será confirmada.
Origem auto-imune
As origens imunológicas e genéticas da narcolepsia são estudadas por pesquisadores do Instituto do Sono da Universidade Federal de São Paulo. No ambulatório de sonolência excessiva da universidade são acompanhados cerca de 200 pacientes com distúrbios de hipersonolência diurna, entre eles a narcolepsia. Na entrevista abaixo, o médico especialista em distúrbios do sono Fernando Morgadinho fala das principais hipóteses sobre os aspectos da doença que ainda desafiam os pesquisadores.

Mente&Cérebro- Como se explica o fato de alguns narcolépticos terem cataplexia e outros não?

Fernando Morgadinho -Os pacientes com cataplexia freqüente possivelmente apresentam uma lesão importante, de origem auto-imune, que causou a destruição total das células do hipotálamo lateral que produzem hipocretina. Nos pacientes em que a cataplexia é rara ou ausente, a reação auto-imune teria sido mais branda e ainda haveria células remanescentes para a produção desse neuropeptídeo.

M&C- Então a narcolepsia é a seqüela de uma doença auto-imune? Essa doença ainda estaria em curso nos narcolépticos?

F.M. - Sim, essa é a teoria mais aceita. Supõe-se que a lesão das células de hipocretina tenha ocorrido no início da adolescência. Não é comum os pacientes evoluírem com piora do quadro, o que sugeriria que a doença estaria em curso. Esses casos são escassos na prática clínica e raramente relatados na literatura.

M&C- Algumas pessoas sadias também apresentam o alelo HLA DQB1*0602, relacionado à narcolepsia. Como se explica o fato de elas não manifestarem a doença?

F.M. - A doença auto-imune possivelmente é desencadeada por um agente externo, por exemplo uma infecção viral. Assim, as pessoas saudáveis não teriam entrado em contato com esse agente. Após a apresentação [ao sistema imunológico] de alguma proteína da superfície viral, uma reação cruzada no reconhecimento do complexo antígeno-anticorpo deflagraria o mecanismo responsável pela doença.

M&C - O hipotálamo lateral, onde são produzidas as hipocretinas, é conhecido por regular o comportamento alimentar. Existe alguma relação entre narcolepsia e distúrbios alimentares?

F.M. - Sim, há uma tendência de os pacientes com narcolepsia estarem acima do peso. Está sendo investigada uma síndrome rara chamada Kline-Levin que se manifesta por ataques de sonolência, ingestão alimentar excessiva e hipersexualidade. Ela está aparentemente relacionada ao hipotálamo e pode nos ajudar a descobrir a conexão entre esses dois sistemas o da sonolência/alerta e o do comportamento alimentar.

M&C - O senhor tem investigado possíveis alterações no sistema imunológico dos narcolépticos. Quais são os objetivos da pesquisa e quais resultados já foram alcançados?

F.M. - Estamos tentando encontrar alterações imunológicas aparentes e correlacioná-las com a possível origem auto-imune da narcolepsia. Já encontramos diferenças nos níveis de citocinas, linfócitos B e TCD4 entre narcolépticos com cataplexia freqüente, rara e ausente. Os resultados apontam para diferentes intensidades da agressão auto-imune nos três grupos de pacientes.
Para conhecer mais
A brief history of hypocretin/orexin and narcolepsy. J. M. Siegel et al. em Neuropsychopharmacology, vol. 25, no S5, págs. S14-S20, 2001.

A hundred years of narcolepsy research. E. Mignot, em Archives of Italian Biology, vol. 139, no 3, págs. 207-220, 2001.

Hypocretin/orexin, sleep and narcolepsy. M. Hungs e E. Mignot, em BioEssays, vol. 23, págs. 397-408, 2001.

Instituto do Sono (Unifesp) - www.sono.org.br
Luciana Christante é farmacêutica e jornalista científica.
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