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Será que o Mal de Parkinson começa no intestino?

Novas evidências ligam a doença degenerativa ao trato gastrointestinal

Georgetown University Medical Center

As primeiras evidências de que o intestino poderia estar envolvido no Mal  de Parkinson surgiram há mais de 200 anos. Em 1817, o cirurgião inglês James Parkinson relatou que alguns pacientes portadores da condição que ele denominou “paralisia trêmula” experimentavam constipação. Em um dos seis pacientes que ele descreveu, o tratamento dos problemas gastrointestinais pareceu aliviar os problemas de movimentação associados ao Parkinson.

Desde então, os médicos notaram que a constipação é um dos sintomas mais comuns do Mal de Parkinson, aparece em cerca de metade dos indivíduos diagnosticados com a doença, e frequentemente precede o início das deficiências relacionadas ao movimento. Ainda assim, por muitas décadas, a pesquisa sobre o Parkinson se concentrou no cérebro. Os cientistas inicialmente focaram na perda de neurônios que produzem dopamina, uma molécula envolvida em muitas funções, incluindo o movimento. Mais recentemente, eles também se concentraram na agregação da alfa-sinucleína, uma proteína que se modifica, passando a ter um formato disforme, em pacientes com Parkinson. Uma mudança ocorreu em 2003, quando Heiko Braak, um neuroanatomista da Universidade de Ulm, na Alemanha, e seus colegas propuseram que o Mal de Parkinson pode ter origem no intestino e não no cérebro.

A teoria de Braak foi baseada na observação de que, em amostras post-mortem de pacientes com Parkinson, agrupamentos de alfa-sinucleína chamados de corpos de Lewy apareceram tanto no cérebro quanto no sistema nervoso gastrointestinal (que controla o funcionamento do intestino).

O trabalho de Braak e seus colegas também sugeriu que as mudanças patológicas nos pacientes geralmente se desenvolvem de formas previsíveis, começam no intestino e terminam no cérebro. Na época, os pesquisadores especularam que esse processo estava ligado a um "patógeno ainda não identificado" que viaja através do Nervo Vago - um feixe de fibras que conecta os principais órgãos do corpo ao tronco cerebral (que une a medula espinhal ao cérebro).

A ideia de que os primeiros estágios da doença de Parkinson podem ocorrer no trato gastrointestinal vem ganhando força. Crescentes evidências apoiam esta hipótese, mas a questão de como as alterações nos intestinos conduzem a neurodegeneração no cérebro continua a ser uma área ativa de investigação. Alguns estudos propõem que os agregados da alfa-sinucleína se movem dos intestinos para o cérebro através do Nervo Vago. Outros sugerem que certas moléculas, tais como os produtos de degradação por bactérias, estimulam a atividade ao longo desse canal, ou que o intestino influencia o cérebro através de outros mecanismos, como a inflamação. Juntas, no entanto, essas descobertas aumentam o crescente consenso de que “mesmo que a patologia [do Parkinson] seja impulsionada por anormalidades cerebrais, isso não significa que o processo comece no cérebro”, diz Michael Schlossmacher, um cientista médico do Instituto de Pesquisa do Hospital de Ottawa.

O caminho do estômago para o cérebro

O Nervo Vago, um feixe de fibras que se origina no tronco encefálico e inerva os principais órgãos, incluindo o intestino, pode ser a principal via pela qual os gatilhos patológicos do Mal de Parkinson viajam do trato gastrointestinal para o cérebro. Exames epidemiológicos recentes de pacientes com vagotomia, cujos nervos vagos foram cortados, mostram que eles têm um risco menor de desenvolver Parkinson. Os pesquisadores também demonstraram que as fibras de alfa-sinucleína, injetadas no trato gastrointestinal de roedores, podem ser transportadas do Nervo Vago ao cérebro.

Se a alfa-sinucleína viaja do intestino para o cérebro, surge a questão: por que a proteína se acumula no intestino em primeiro lugar? Uma possibilidade é que a alfa-sinucleína produzida no sistema nervoso gastrointestinal ajude a combater patógenos. No ano passado, Michael Zasloff, professor da Universidade de Georgetown, e sua equipe, relataram que a proteína apareceu nas entranhas de crianças sadias após infecções por norovírus, e que, pelo menos em laboratório, a alfa-sinucleína conseguia atrair e ativar as células imunológicas.

Os próprios micróbios são outro potencial motivo para a formação de alfa-sinucleína intestinal. Pesquisadores descobriram que, em camundongos, as proteínas bacterianas poderiam desencadear a agregação da alfa-sinucleína no intestino e no cérebro. Algumas proteínas produzidas por bactérias podem formar fibras pequenas e resistentes, cuja forma possibilita às proteínas próximas se dobrarem e juntarem  de maneira semelhante aos príons responsáveis pela doença da vaca louca, explica Robert Friedland, neurologista da Universidade de Louisville, e um dos autores do estudo.

O microbioma, a totalidade de microorganismos do corpo humano, tem grande  interesse para os pesquisadores do Parkinson. Produziram-se vários relatórios sobre indivíduos com a doença que possuíam uma composição singular de micróbios intestinais. Os cientistas também descobriram que o transplante de micróbios fecais de pacientes para roedores predispostos a desenvolver o Mal de Parkinson pode piorar os sintomas motores da doença e aumentar a agregação da alfa-sinucleína no cérebro.

Ao invés de as proteínas bacterianas ocasionarem o enrolamento incorreto, Sarkis Mazmanian, um microbiologista da Caltech, acredita que esses micróbios podem estar agindo através dos metabólitos que produzem, como os ácidos graxos de cadeia curta. Experiências com ratos de seu laboratório mostraram que essas moléculas parecem ativar as microglias, células imunes do cérebro.

Os metabólitos, acrescenta Mazmanian, podem enviar um sinal através do Nervo Vago ou contorná-lo completamente por outro caminho, através da corrente sanguínea. Como os estudos epidemiológicos descobriram que a remoção do Nervo Vago não elimina completamente o risco de Parkinson, outras rotas cerebrais também podem estar envolvidas. "No momento, estamos testando [essa] pergunta", diz Mazmanian.

Um papel para a inflamação

Outra ideia, sustenta que a inflamação intestinal, que ocorre possivelmente a partir de micróbios intestinais, poderia originar a doença de Parkinson. A mais recente evidência que apóia esta teoria vem de um grande estudo epidemiológico, no qual Inga Peter, epidemiologista genético da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, e seus colegas examinaram duas grandes bases de dados médicas dos EUA para investigar a sobreposição entre doenças intestinais inflamatórias e o Parkinson.

Essa análise comparou 144.018 indivíduos com Doença de Crohn ou Colite Ulcerativa e 720.090 pessoas saudáveis. O estudo revelou que a prevalência de Parkinson foi 28% maior em indivíduos com doenças inflamatórias intestinais do que naqueles do grupo controle, o que confirma as descobertas anteriores de que os dois distúrbios compartilham elos genéticos. Além disso, os pesquisadores descobriram que, em pessoas que utilizaram remédios para reduzir a inflamação - Inibidores do Fator de Necrose Tumoral (TNF, na sigla em inglês) - a incidência da doença neurodegenerativa caiu 78%.

Este estudo valida a teoria de que a inflamação intestinal pode impulsionar a patogênese de Parkinson, diz Madelyn Houser, uma estudante de pós-graduação que realiza suas pesquisas junto à neurocientista Malú Tansey na Universidade Emory. O resultado do anti-TNF em particular, acrescenta, sugere que a "sobreposição entre as duas doenças pode ser mediada primariamente pela inflamação".

A inflamação intestinal pode dar origem a Parkinson de várias maneiras, explica Houser. Uma possibilidade é que um intestino cronicamente inflamado possa elevar seus níveis de alfa- sinucleína - como sugere a investigação de Zasloff em crianças - ou então, pode causar inflamação por todo o corpo, o que pode aumentar a permeabilidade das barreiras do intestino e do sangue . Esse intestino também poderia aumentar citocinas circulantes, moléculas que podem promover inflamação. Tansey acrescenta que mudanças no microbioma também podem influenciar a inflamação intestinal.

"Provavelmente há vários caminhos que levam substâncias do intestino ao cérebro", diz Peter, explicando que ainda é cedo para descartar hipóteses. Por enquanto, sua equipe está focada em determinar se o efeito protetor dos compostos anti-TNF ocorre porque houve uma diminuição da inflamação em todo o corpo, o que poderia resultar de outras condições, ou se eles só beneficiam indivíduos com distúrbios intestinais. Peter planeja investigar a prevalência de Parkinson em outros pacientes que tomam esses medicamentos, como aqueles com psoríase ou artrite reumatóide.

Como nem todos os pacientes com Parkinson terão distúrbios intestinais inflamatórios, os achados das investigações sobre a co-ocorrência das duas condições podem não ser unânimes aos portadores da doença neurodegenerativa, diz Mazmanian. Ainda assim, esses estudos, e muitos outros que surgiram nos últimos anos, apóiam a ideia da relação entre o intestino e a Doença de Parkinson, acrescenta. "Se isso for verdade, podemos criar intervenções direcionadas ao intestino em vez do cérebro."

Alguns pesquisadores já começaram a testar essas intervenções. Em 2015, Zasloff e seus colegas fundaram uma empresa, a Enterin, que atualmente está testando um composto que retarda a agregação da alfa-sinucleína no intestino. Embora o tratamento tenha a intenção de reduzir os sintomas não motores do Parkinson, como a constipação, os pesquisadores esperam que, ao mirar na patologia intestinal precoce, eles possam restaurar - ou impedir - os efeitos da doença no sistema nervoso central.

Embora muitas evidências sustentem a ideia da origem intestinal do Parkinson, permanece a questão do quão cedo essas alterações gastrointestinais ocorrem, diz Tansey. Além disso, outros cientistas sugeriram a possibilidade de que a doença comece em outras partes do corpo. De fato, Braak e seus colegas também encontraram corpos de Lewy no bulbo olfatório, o que os levou a propor o nariz como outro lugar potencial de início da doença. "Acredito que provavelmente existem vários locais de origem para a doença de Parkinson", diz Viviane Labrie, neurocientista do Van Andel Research Institute, em Michigan. "Para alguns, pode ser o intestino, para outros, o sistema olfativo - pode também ser apenas algo que ocorre no cérebro."

Diana Kwon

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